药品生产工艺“造假”：往事并不如烟

　　早年间的很多药品注册申报中提交的注册工艺的完整性，以及真实性存在瑕疵，甚至有些资料缺失，这使得现场核查时无据可依。经历多次现场检查的人士与曾从事审评的人士都给了这样的说法。2016年工艺自查核查前，药品批文多达16万件。

　　在多位医药界人士回溯中国医药产业发展时，关于药品处方和工艺，存在这样的普遍看法：在2015年，新一轮药政系统大刀阔斧改革之前，尤其是2000年~2005年，药品普遍存在注册工艺与实际生产工艺不一致的现象，粗略估计远超半数以上。

　　2016年8月，原国家食品药品监督管理总局下发文件《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，拉开了新一轮的工艺核查风暴。文件中写道：“近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。”

　　2016年公告的工艺核查，是2015年药政改革以来，核查风暴的第二弹。*弹发生在2015年夏季，是关于临床试验数据的核查。

　　当年7月22日，原食药总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求企业自查临床实验数据的真实性、完整性。这次核查被称为“7.22核查”。国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发布的《药物临床试验数据核查阶段性报告》（2015年7月~2017年6月）。报告显示，截至2017年6月底，总局共发布7期公告，决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1316个，占64.7%；申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个，占12.7%。在已核查的313个药品注册申请中，有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假。

大跃进与“不一致”

　　进入生产阶段都碰到 “注册工艺”没法生产出合格药品的情况。为了能生产出合格药品，药企开始探索生产工艺，这意味工艺的变更。另外，为了工艺的保密，药企会作出虚假工艺陈述、或者故意提交不完整的、参数模糊的注册工艺。

　　多位经历过核查的人士与曾从事审评的人士都向记者谈到，尽管按照法规、文件，企业发生工艺变更都需要申请审批、备案，但实际主动提出变更申请备案的并不多。

　　2000年代，中国药品研发经历一轮大跃进。一位亲历了这二十年医药发展历程的从业者向记者回忆了这样的往事。2000年之前，研究所与药企医药研发的工作相对扎实，2000年开始浮躁风刮起。一个十多人的研究所，一年可以完成几十个新药临床前的资料。这些资料内容包括药学研究、处方工艺等，简而言之要完成药品成品在实验室的制备，并完整记录相关参数数据。2002年，中国有6000多家药企。

　　快速研发过程中，许多需要长期观察的数据被压缩在很短的时间内，突出表现在药品稳定性研究的加速试验和长期稳定性研究中。按照指导原则的要求，加速试验和长期稳定性分别需要提供 1/2/3和 6个月、3/6/9/12/18和24个月的数据,很多研究所在一两周内就完成相关试验。

　　这样的药品研究资料创造了数量众多的“药品”，其中很大的部分是企业委托研究机构完成申报资料，由药企提出注册申请，或者研究机构拿到临床试验批件后，转让出售给药企。

　　一家成立于1998年的公司，在2005年的报道中被写道，这家公司成立6年左右时间完成近300个国家级新药的临床前研究，平均每年50个左右。

　　2016年，中国国家药监局药品审评中心（CDE）全年接收来自全国药企的新注册申请总数3779件，较2015年下降了54%。

　　当时中国对于新药的定义为“未在中国上市销售的药品”，而国际的新药定义是指此前未被研发发现的药品。在医药行业数据服务平台医药魔方的统计中，这家企业位列转让榜首。医药魔方曾统计过2000年至2013年的药品临床批件转让数据，不完全数据统计显示，2005年药品临床批件的转让达到顶峰，为350件左右。2000年到2014年，化学药品临床批件的转让总数超过1000件。

　　上述受访者讲述道，2000年左右，一个4、5类新药临床前药品注册相关资料的转让价格平均在50万元左右，到2005年左右仅值6万元上下，甚至1万多元也可以买到。

　　这些造出来的数据变成药品申请潮水般涌向药监部门，导致了此后十多年申请文件积压。2015年，排队等待审评的注册数积压达到顶峰，超过20000件。国家药监局审评人手不足问题突出，如今，国家药审中心的审评人员才超过600人。

　　这些积压导致了审批堰塞湖的出现。2015年之前，药品相关申请在进入审评审批环节前甚至要排队数年，包括工艺变更的相关申请。

　　至于企业违规变更工艺，不履行申请的原因，在业界人士分析中包括：重大变更需要进行验证，甚至临床试验验证，企业不愿意付出时间成本与金钱成本。此外，所有变更申请审评审批排队时间长。

　　对于工艺的变更，也多位受访者都认为，除了极少数恶意变更，比如有药企以廉价劣质辅料替代高价辅料，最终生产的药品致人死亡这样的变更外，大多数企业实际生产工艺尽管与注册工艺不一致，但变更之后的生产工艺往往都是向着提升药品质量，提高产量、降低成本等方向。

　　还有一种情况是，2000年批文跃进中，很多企业拿着买来的资料完成药品注册后，进入生产阶段都碰到“注册工艺”没法生产出合格药品的情况。为了能生产出合格药品，药企开始探索生产工艺，这意味工艺的变更。另外，为了工艺的保密，药企会作出虚假工艺陈述、或者故意提交不完整的、参数模糊的注册工艺。

　　此外，在几轮药典的更新中，出现药典的工艺要求高于企业最早的注册工艺情况。达到药典要求意味着生产工艺也会改变……药典是国家记载药品标准、规格的法典。

　　一家颇具规模药企的药品国际注册负责人士告诉记者，注册工艺与生产工艺不一致的情况，在以前是有的，因为早些年，国内注册申报材料里面关于产品生产工艺描述及工艺流程图等部分，要求非常简单，甚至有些工艺步骤都不体现，所以根据申报工艺不知道怎么具体操做，可以说是做不出来的。“另外就是有些产品工艺是很有难度的，出于技术保密原因，可能申报材料上的工艺跟实际生产工艺有些差异。按照申报工艺是生产不出来产品的，这种情况主要是一些工厂的特殊品种。”“实际生产和注册工艺有偏差是大概率事件。因为过程的复杂性，和周期、人的因素，偏差影响有大有小。小的自行处理即可，大的必须申报。”一位医药界人士回顾注册工艺与实际生产工艺不一致的往事时称，“很多时候是文字的问题或工艺研究不到位。”“无论何种情况，记录必须真实、完整。这是关键。”

多轮核查

　　早年间的很多药品注册申报中提交的注册工艺的完整性，以及真实性存在瑕疵，甚至有些资料缺失，这使得现场核查时无据可依。

　　过去20年间，中国药品监管机构对于药品实际生产工艺进行了几轮核查。

　　2005年，药品注册相关的核查*次迎来“严格”的核查，尽管没有明文规定，但电脑记录的日志成为必查的项目。这在2015年“7.22”数据大核查开始变得更明确。上述人士还回忆道，很长一段时间内，药品的检查是静态检查。即检查人员检查药企的生产记录数据，对产品抽样检测。

　　一位经历多次现场检查的人士讲述了2005年之前的检查情况。检查的主要内容是药品生产中药企记录的原始数据，同时核查每部分数据获得的时间。然而，在2005年开始核查电脑及日志文件之前，所谓的记录造假方式就是更改电脑时间。

　　2006年8月，新华网报道引述时任国家药监官员的话称，近年来国内药品研制不规范甚至研制造假、资料造假等行为较突出，已经给国家药品安全带来隐患。该报道称，当年上半年，国家食品药品监督管理局组织专项核查组对14家企业、131个品种进行了实地核查，发现并严肃查处了部分企业的造假行为。此外，国家食品药品监督管理局在对已经受理但尚未批准的注册申请进行重新复查中，申请人共撤回申请资料2320份。

　　2007年8月，原国家食品药品监督管理局部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查。总局在2016年工艺核对公告文件中这样评价各省局的工作，“初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。”

　　2007年10月修订实施的《药品注册管理办法》规定批准药品上市前应进行生产现场检查，保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性。“药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。”办法中要求。

　　2009　年11月，原食药总局发布《关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见》文，要求对所生产的基本药物的生产工艺和处方开展自查。要求各省药监局组织开展辖区内基本药物生产工艺和处方核查，建立核查工作档案。基本药物生产工艺及处方如有变更，企业必须按照国家局相关规定办理补充申请注册或备案手续。核查结果不符合要求的，企业不得组织生产。还要求各省局组织对辖区内基本药物生产企业开展的监督检查次数每年不应少于两次。

　　工艺核查在实际操作中难度并不低。首当其冲的是，早年间的很多药品注册申报中提交的注册工艺的完整性，以及真实性存在瑕疵，甚至有些资料缺失，这使得现场核查时无据可依。上述经历多次现场检查的人士与曾从事审评的人士都给了这样的说法，此类说法在2016年工艺核查相关解读与报道中并不鲜见。有数据显示，2016年工艺自查核查前，药品注册批文多达16万件。

　　动态核查，即对药品生产全过程现场核查，从核查批次中抽样检测药品质量。随着动态检查的深入，2007年后“批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的。”2016年药监部门对于开展药品生产工艺核对工作公告中写道。

新的时期

　　记者在原国家食品药品监督管理总局检索“工艺核对”，未发现2016年8月之后的相关文件与公告。几乎在工艺核查同期，仿制药开展一致性评价其中包括了生产工艺。截至2018年7月26日，有57个品种通过一致性评价

　　考虑种种实际情况，2016年的工艺核查公告作出分类处理：实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的，药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。

　　根据前述公告，发生工艺变更的根据“变更是否影响药品质量”分情况处理：经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产；生产工艺变化对质量不产生影响的，可以继续生产，但要补充申请。发生过影响药品质量的生产工艺变更，但生产企业能够确保产品安全有效的，符合相关情形的，可以暂不停产，但需要按要求提出相关补充申请。

　　前述相关情形指：相关品种在《药品注册管理办法》2007年修订实施前已经发生影响药品质量的生产工艺变更，此后一直正常生产，生产工艺稳定且未发现安全性和有效性问题的；相关品种发生影响药品质量的生产工艺变更，变更后的生产工艺属于技术进步或创新的。

　　同时，该文件规定，2016年11月1日起，（原）国家食药总局在飞行检查中一旦发现“实际生产工艺与批准的生产工艺不一致的”，“按假药论处”。

　　按照目前国家药监局的机构设置，总局直属的食品药品审核查验中心负责相关核查检查工作；总局直属药品审评中心负责相关技术审评工作。直属食品药品检定研究院负责检验工作。一般流程是，相关部门联动。查验中心现场核查的时候抽样，交给检验机构，随后相关检验核查数据交由药审中心提出技术审评意见，由药品注册司完成审批。

　　记者在原国家食品药品监督管理总局检索“工艺核对”，未发现2016年8月之后的相关文件与公告。

　　几乎在工艺核查同期，2016年3月，国务院办公厅发文《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（下简称“《意见》”），开启了仿制药一致性评价。仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

　　中国仿制药占市场比重超过90%。《意见》要求化学药品新注册分类实施前（即2016年3月4日前）批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。

　　仿制药一致性评价中包括了“处方工艺”相关要求，因而通过一致性评价的药品，就意味着完成了注册工艺与生产工艺的一致工作。截至2018年7月26日，有57个品种通过一致性评价。

　　此外，关于药品注册中的“工艺”，2017年10月，原国家食品药品监督管理总局下发征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见，在申报资料要求中写道，“生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。”

　　事实上，上述“按照注册工艺能生产出合格药品”的要求早在2010年要求药品注册按照通用技术文件（CTD，Common　Technical　Document）格式申报资料撰写要求已提出。

　　近期，有报道援引这样的说法：“按照注册工艺根本生产不出合格药品”。对此，记者采访药企人士，“可以生产出合格产品。”前述颇具规模的药企制药业务管理人员告诉记者，“说做不出来是对整个制药研发生产流程是不甚了解的。”该管理者说，药品研究过程需要对关键工艺参数进行详细的研究，给出的参数标准不能是个数据点，而应该是一个经过验证确认后的范围。“申报注册工艺是非常严肃的，为了一个字都要忙半年的。”该人士说。“注册工艺和一线生产记录以及操作记录有一个‘翻译’的过程，但是‘翻译’的过程要有大量的数据支持，需要生产企业有完整的管理体系进行控制及管理。”

　　这家企业的药品国际注册负责人士说：“近些年申报的新产品，处方工艺一定是和申报资料上一致的，不然就是很严重的问题啦。”

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　　在2016年8月的药监部门的核查意见稿*条明确“生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。”事实上，注册工艺与生产工艺一致性的要求，在2002年开始的多个版本的药品注册管理法中都明确作出要求。

　　1984年，中国颁布*部《药品管理法》，第二章第六条是：“药品必须按照工艺规程进行生产，生产记录必须完整准确。”2001年颁布的《药品管理法》第十条明确了“除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。”

　　按照1998年颁布的《药品生产质量管理规范（GMP）》，产品生产管理文件主要有：生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，以及批生产记录。GMP是国际通用的质量管理规范，中国于1980年代引入，1998年颁布*版。

　　2002年颁布的《药品注册管理办法》，第二十九条规定：申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。其中对核查的要求是，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心应当对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。这样的要求在此后的相关文件修订中，基于此进行提高要求或保留。

　　2002年颁布的《药品注册管理办法》规定，对于修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同时通知申请人。这样的要求此后沿用。

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