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AI改变游戏规则,mRNA世界风起云涌

在AI的推动下,mRNA世界注定风起云涌。先知先觉、且能够获得更多精准“算力”的企业,将会成为未来mRNA领域的中坚力量。
2023-05-09 14:43 · 氨基观察  氨基观察   
   

如果把这一波mRNA技术浪潮比喻为大航海,Moderna、BioNTech是率先到达新大陆的两个冒险家。

它们已渡过了大航海时代最危险、最不确定的领域,即证明了mRNA疫苗的可行性,以及惊人的效果。

mRNA就此按下加速键。

海外一众biotech以及斯微生物领衔的国内biotech,都在沿着这个相对确定的方向进行优化,以期待开拓更多应用场景。换句话说,Moderna、BioNTech拉开了新一轮mRNA竞争序幕。

当下,Moderna、BioNTech的综合实力依然最强;但将时间拉长,biotech们未尝不会迅速赶超。创新药世界,一切皆有可能。

更重要的是,AI(人工智能)将拉平一批公司间的差距。当前,不管是序列设计还是递送系统都存在需要解决的bug,而AI有望成为有力武器。

例如,斯微生物很早便开始探索AI与mRNA技术的融合,并持续突破。

5月2日,斯微生物和百度美研、俄勒冈州立大学、罗切斯特大学合作在国际*学术期刊Nature发表了AI应用于mRNA领域的首篇CNS主刊论文——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》。

值得一提的是,鉴于这篇论文对生物医学的重要性,Nature杂志决定在正式排版之前先将预览版快车道上线。此前只有极少数 Nature 论文(如AlphaGo和AlphaFold2)获得了快车道上线。

某种程度上,这也预示着,斯微生物正引领国内mRNA技术赶超世界水平。

在AI的推动下,mRNA世界注定风起云涌。先知先觉、且能够获得更多精准“算力”的企业,将会成为未来mRNA领域的中坚力量。

从10^616亿年到11分钟

过去几年,AI在新药研发领域,开始发挥越来越重要的作用,在mRNA领域更是如此。

mRNA疫苗从诞生到应用人体,大致分为序列设计、靶向输送、识别表达三大过程。如果用编程话语来解释,分别对应代码设计、传输代码、识别代码。

毋庸置疑,作为一切的开端,序列设计环节是重中之重。在该环节,医学大咖们需要去寻找*解。然而,这并非易事。

对于任何具有几十个碱基的RNA分子来说,可能的配对组合数量几乎是天文数字,这为医学临床带来了难以克服的计算挑战。

例如,新冠病毒的刺突蛋白(抗原)共有1273氨基酸,能翻译成刺突蛋白的mRNA序列达2.4×10^632之多。

这也导致,找到足够稳定、翻译效率高、密码子(RNA上决定一个氨基酸的三个相邻碱基的排列顺序)足够优化的mRNA序列是一个巨大的挑战,不仅耗钱、耗力更耗时:

即便采用超级计算机大海捞针,把新冠病毒氨基酸序列都“计算”一遍,也需要10^616亿年。

也正因此,此前的设计药企主要考虑密码子*性而没有考虑稳定性。但如果能够有效率地把两者综合在一起找出*解,显然会更有竞争力。

基于此,全球布局mRNA技术的企业,都在牵手AI技术企业,希望达到更好的效果。日前,Moderna就宣布牵手IBM。

国内企业也没有落下。比如,斯微生物早早便布局AI技术,并牵手百度加速进程。在提升效率问题方面,斯微生物也找到了解决之道,斯微生物设计的LinearDesign算法仅用时10.7分钟就能找到新冠疫苗*解。

从10^616亿年到11分钟,LinearDesign算法是怎么做到的呢?

日前,斯微生物发表的论文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》为我们揭示了这一点:核心思路是借助相应的办法缩小筛选范围。

mRNA设计有两个主要目标,即稳定性和密码子*性,LinearDesign算法综合考虑了这两点。

为了优化稳定性,研究人员借助自然语言中的思想——DFA(lattice)表示和网格解析(lattice parsing)——来解决这个问题。

简单来说,就是先提前构造出一个查找结构,之后输入序列在该结构中就可以进行非常高效的查找。

回到mRNA身上。该算法抓住生物分子稳定性的最根本特征——自由能(MFE),MFE越低,分子越稳定。通过该算法模型,把“大海捞针”变成“按图索骥”,最终能够高效地找到MFE*的mRNA序列。

至于*性则是借助密码子适应指数(CAI)来测量。CAI介于0-1之间,数值越大越好;而MFE则与序列的长度相关,科研人员用特定的公式将两者结合,最终通过相应的算法寻找*解。

也就是说,通过类比的方式,斯微生物找到了mRNA设计简化的解决之道,未来不仅能够应用在疫苗之上,也能应用于药物研发。

应用AI之后,mRNA技术有可能做到以前想不到也不敢想的事情。

改变游戏规则的存在

“这是改变游戏规则的存在”。牵手IBM之后,Moderna首席执行官Stéphane Bancel如此形容AI与mRNA技术的结合。

的确如此。AI能为mRNA带来的助力,不仅是上文提到的“快”,更包括“优”。

相同制剂配方的mRNA疫苗,在体内免疫原性的强弱,主要取决于mRNA在体内表达的抗原蛋白量。

抗原蛋白量的主要影响要素,则是化学稳定性、翻译效率。

化学稳定性越好,在体内停留的时间越长,那么表达蛋白的持续时间也会更长,相应的抗原蛋白量会更高;翻译效率主要取决于上文提到的CAI,数值越大意味着表达效率更高。

化学稳定性叠加翻译效率,最终体现在免疫原性方面。

因此,对于一个优秀的mRNA序列来说,核心需要具备三大特点:化学稳定性、翻译效率和免疫原性。

在《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》论文中,我们能够看到,斯微生物携手百度应用AI设计的新冠疫苗和带状疱疹疫苗,都比采用传统算法设计的疫苗更具优势。

化学稳定性、翻译效率和免疫原性,对应的衡量指标分别为半衰期、蛋白质表达水平、抗体反应。

图3:新冠mRNA疫苗生物实验结果。a为实验结果总结,b-c为稳定性实验,d为蛋白表达实验,e-g为小鼠实验。

如上图所示,在与Moderna mRNA疫苗的头对头实验中,LinearDesign 设计的疫苗序列稳定性(mRNA分子半衰期)最多提升5倍以上,蛋白质表达水平(48小时)最多提升3倍,抗体反应最多提升128倍。

如下图所示,在与带状疱疹mRNA疫苗的头对头实验中(图5),对比传统密码子优化方法设计的带状疱疹mRNA疫苗序列,LinearDesign设计的疫苗序列稳定性(mRNA分子半衰期)最多提升6倍以上,蛋白质表达水平(48小时)最多提升5.3倍,抗体反应最多提升8倍。

图4:带状疱疹mRNA疫苗生物实验结果。a为实验结果总结,b-c为稳定性实验,d为蛋白表达实验,e为小鼠实验。

两种mRNA疫苗均展现出优效性,证明AI算法在mRNA技术领域应用的普适性。这也是最为重要的一点。

因为,技术的普适性意味着,拥有核心技术竞争优势的疫苗企业,将成为game-changer。

风起云涌的变局时刻

没有人会怀疑,新冠疫苗只是mRNA技术远航的*站。后续,mRNA技术这艘巨轮,将会不断驶向远方,不仅包括预防疫苗,更包括治疗疫苗。

AI技术的应用场景,也将顺势延伸,并充分发挥价值。变化正在发生。

上个月,Moderna与默沙东在AACR大会上,公布了mRNA疫苗与K药联用作为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II临床数试验具体数据。结果显示,相较于单独使用K药的黑色素瘤患者,使用mRNA疫苗与K药联合治疗的患者死亡或复发风险降低44%。

这是肿瘤疫苗研发道路上的突破性进展,也重新唤起了人们对肿瘤疫苗潜力的期待。

而上文提到的斯微生物,也正在AI技术的加持下,加快与全球mRNA巨头的接轨。目前,斯微生物也已在肿瘤治疗疫苗领域有所突破,其研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗,在澳大利亚于2022年初正式启动临床I期。

在肿瘤发展过程中,积累的突变和基因组变化可能会产生新生抗原,独特存在于癌细胞中并具有免疫原性。

大多数新抗原产生于个体患者所独有的突变,这使得新抗原定向免疫疗法,成为一种完全个体化的治疗方法。

但如何寻找能够成药的新抗原,对药企的技术和算法积累提出了极高要求。因此,这也被视为mRNA疫苗的新殿堂。

斯微生物的策略是借助二代测序技术,研究人员可以更好地了解患者的基因突变情况;与此同时,斯微生物借助自主开发的人工智能新抗原筛选及预测平台,实现精准的个性化新生抗原预测。

目前来看,斯微生物的人工智能新抗原筛选及预测平台得到了初步验证。在临床前研究中,斯微生物编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗,对于肝癌术后患者取得了良好的效果。

与此同时,基于AI技术,斯微生物也将布局更为前沿的环状RNA领域,从而巩固自身在全球mRNA领域的*优势。

环状RNA作为下一代mRNA技术,由于其特殊的无末端结构,具备稳定性更高、表达时间更长、生产成本较低等优势,有望解决线形mRNA面对的多种挑战。

去年8月份,默沙东的入局推动了环状RNA赛道的研发热度。斯微生物正探索将AI算法应用于环状RNA平台技术,开发下一代mRNA疫苗和药物。

当然,将AI应用于mRNA的不只是斯微生物。当一个技术变得成熟、实用,它将愈发不可或缺,进而成为所有公司的必备技能。

未来,谁能不断改进产品,做出更好的计算模型,实现更好的功能,那也将收获更多的机会和回报。

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