科学家欲攻克脱发难题，「痣」在必得

近期有研究证明，促进痣上毛发生长的同一分子可能成为逆转头发脱落的关键。

UC Irvine的科学家们在《自然》杂志6月21日发表的一项研究结果中阐述了他们如何利用痣上发现的一种蛋白质（也称为多毛痣）来刺激小鼠和人体皮肤移植物中的新毛囊生长。San Diego初创公司Amplifica正在尝试将该化合物转化为治疗雄激素性脱发的药物。

“实际上，大自然已经为我们进行了最重要的实验：每数百万人中，就有一些有着显著增加骨桥蛋白导致的多毛痣，”该研究的负责人、Amplifica联合创始人Dr. Maksim Plikus表示：“我们的主要工作其实只是将大自然的实验进行反向工程。我非常确信骨桥蛋白可能与脱发疗法相关。”

对于雄激素性脱发，临床医生只有少数几种经FDA批准的治疗方法。其中包括非处方血管扩张剂米诺地尔，1988年由强生公司商品化并命名为罗盖恩（Rogaine），以及默克公司的前列腺药物非那雄胺，商标名为前列康（Propecia），于1997年获得治疗脱发的批准。女性还可以接受辉瑞公司销售的保钾利尿剂螺内酯治疗，商品名为阿尔达克通（Aldactone）。

尽管药物选择有限，且市场需求巨大（仅在美国成年群体患病率就高达50%），但过去几十年来，在雄激素性脱发的新型治疗方面进展却微乎其微。这其中一部分原因，是因为找到问题的根源比看起来更具挑战性，Amplifica的首席科学官Dr. Plikus解释道。

“人们并不会因为脱发而丧命，所以这个问题被低估了。”

#01

从小鼠到皮肤

通常情况下，对小鼠进行的逆转脱发的临床前研究并不意味着就可以逆转男性的脱发。Dr. Plikus表示，许多优质的动物模型研究在转化到人类身上时失败，因为两者之间的毛发有极大的固有差异。

“人类的头皮毛发是关键，但是小鼠的毛发与之非常不同。”他说：“我们从小鼠的毛发中学到的知识只适用于小鼠的毛发，可能无法完全转化到人类的毛发生物学上。”

Dr. Plikus表示，人体大约有500万个毛囊，其中只有50万个位于头皮上。尽管其中大多数毛发非常短，几乎看不见，但它们其实并不是无毛的。当痣长在恰好有微小毛囊的皮肤上时，痣就会在某些情况下长出长而厚的头发，形成多毛痣。

“我们的想法是，存在于痣中的某些分子一定是促进毛发生长的强效活化剂。而我们的目标是找到正常皮肤和痣皮肤之间差异的生物学原因。

#02

重启老化细胞

研究团队首先创造了一种小鼠模型，具有导致人体皮肤形成痣的相同基因变化。然后，他们对比了痣皮肤中的毛发生长周期与非痣皮肤的差异，发现痣中过度的毛发生长是由于生长周期之间的间歇期缩短。过程中同时也受到来自老化细胞（非分裂细胞）的某种分子的刺激。Dr. Plikus解释说，与常规皮肤不同，痣皮肤中充满了衰老黑色素细胞（黑色痣的由来）。

他说：“与正常皮肤相比，痣皮肤*的不同就是更多的老化细胞。这些细胞的一个显著特征是它们分泌的老化分泌组，其中产生许多具有不同信号功能的蛋白质。而我们正在寻找的分子就藏在这些分泌组之中。“

为了找到这个分子，他们对来自小鼠和人类的痣皮肤样本进行了单细胞RNA测序，以确定在多毛痣中触发毛发生长的是哪些信号分子。最有潜力的发现是骨桥蛋白。骨桥蛋白目前已知参与伤口愈合、组织重塑和骨再矿化和一些其他功能。这是*次发现它参与毛发生长。

Dr. Plikus解释说：“我们证明了骨桥蛋白直接作用于毛囊干细胞并‘唤醒’它们，从而触发它们的分裂。这是新毛发生长的开始。”他说：“毛发从痣中生长是因为老化细胞中的骨桥蛋白过度刺激它们。”

他指出，尽管之前骨桥蛋白没有被认为是毛发生长的刺激剂，但当考虑到它在伤口愈合中的作用时，似乎透露出了一些线索。毛发生长不仅受到正常激素周期的刺激，还受到生物应激信号的影响。实验室的一些实验显示，毛发往往会在伤口边缘生长，作为一种保护机制，而这个过程是由骨桥蛋白的迸发驱动的。

Dr. Plikus说：“我认为在痣皮肤中，它被重新用于引发这种多毛痣。如果你研究正常的毛发生长而没有添加任何应激，你可能不会遇到骨桥蛋白。我认为这就是为什么它没有引起人们的注意。”

#03

长达十年的研究

Amplifica的研究人员接手进行下一步研究，以确定骨桥蛋白是否可以作为人类毛发生长的刺激剂。在将该蛋白注射到人体皮肤移植物的毛囊中后，就像在痣皮肤中一样，这些毛囊长出了头发。

这些结果非常有力，并帮助Amplifica在2022年10月完成了一轮1180万美元的A轮融资，这使得公司有足够的时间将AMP-203和其他几种化合物从临床前过渡到早期临床试验阶段，ChromaDex前高管Frank Fazio担任公司首席执行官。

Fazio说：“Plikus和他的团队用了近十年时间和非常技术性的研究，以了解动物模型中可能存在的信号机制以及它们如何转化到人体模型，最终才取得了今天的成果。”

当然团队仍然面临着许多未知的问题，首要便是持续时间的问题。Dr. Plikus指出，虽然短时间的骨桥蛋白暴露能够激活毛囊中的信号，但毛囊不会永远保持“唤醒”状态。患者可能需要定期补充剂量以保持效果，并且目前还不清楚需要多久进行一次补充。这可能会受到患者年龄的影响。年龄与毛发生长周期的持续时间息息相关，一个人年龄越大，毛发生长周期就越短。

Dr. Plikus说：“毛囊最终会完成周期并重新进入休眠状态，所以要周期性地对它们进行重新刺激。”他说：“在我看来，理想情况下应该是每六个月进行一次，对许多人来说这是可行的，这个依从性不是太大的问题。”

Amplifica还需要找出将药物递送到头皮的*方式。Fazio表示，他们最初计划使用非常细的针头进行注射，类似于用于注射肉毒杆菌的针头，但不排除会在未来开发自己的注射系统。

#04

未来的想象力

这些发现不仅对治疗雄激素性脱发具有潜在重要意义，还对科学家如何理解老化中老化细胞的生物学以及更广泛的再生医学产生了影响。

“在这个领域，主流的观念是随着人们年龄增长，组织不可避免地积累老化细胞，这些细胞本身以及它们分泌的信号分子常常与组织和免疫功能障碍有关，所以大家对待老化细胞普遍是负面的，”Dr. Plikus解释道：“但在一些背景下，即使是年轻的、其他方面正常健康的组织中也有大量的老化细胞。这意味着这些细胞并不总是有害的。在某些情况下，通过信号分子的帮助，它们会为再生提供滋养，比如毛发生长。”

“通过进一步研究，我认为我们可以挖掘出之前不为人知的分子，并将它们转化为再生性疾病的新型分子疗法。最重要的是，我们不应该将老化细胞作为*有害来对待，而应该根据具体情况进行评估。”

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