诺和诺德花7亿美元用蛋白质组学制药

2022年底，Ventus Therapeutics宣布与诺和诺德（Novo Nordisk）达成全球*授权协议。根据此协议，诺和诺德将获得Ventus专有的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）外周抑制剂的开发与商业化权利。诺和诺德将向Ventus预付7000万美元，并提供研发（R&D）资金。Ventus还可能获得总计6.33亿美元的额外里程碑付款。

但7亿美元的潜在付款仅限于侯选药物VENT-01的全球*授权。Ventus仍然保留其他NLRP3抑制剂项目、更多潜在靶点小分子项目的开发权力。

今年8月，Ventus开启了新型口服脑渗透性 NLRP3抑制剂VENT-02的Ⅰ期临床试验。同月，Ventus被提名为年度生物技术猛公司（Fierce Biotech’s 2023 Fierce 15）榜单。

一家Biotech如何寻找和筛选出独特、高效作用于靶点的小分子抑制剂，攻克“难以成药”靶点？基于结构生物学和蛋白质科学方面专业知识、结合专有的计算化学工具，Ventus首先搭建起了一个药物发现平台ReSOLVETM，用于发现新化合物、筛选设计药理学类别中首创或*的小分子药物。

识别超高分辨率蛋白质结构信息，

建立表面结合口袋的虚拟模型

Ventus运用蛋白质组学信息成功转化药物的首要秘诀在于，建立高质量的蛋白质目标结构信息。

蛋白质是具有多种构象且会发生变化的纳米材料。Ventus研究认为，每种构象变化都会改变已知蛋白质空腔（又称蛋白表面结合口袋，binding pocket）的轮廓、或是产生新的蛋白质空腔。基于其分子动力学和结构生物学积累，ReSOLVETM平台能够以全新的高分辨率水平展示蛋白质空腔的形状、极性和潜在成药性。

▲小分子化合物与蛋白表面结合口袋（蛋白质空腔）有效结合/以下图片均来自企业官网‍‍

同时基于超高分辨率的蛋白表面结合口袋结构信息，ReSOLVETM平台借助动态溶化剂结构，生成虚拟小分子模具“水基团HydrocophoreMC”。对蛋白质表面结合口袋具有结合可能的小分子将有效“取代”HydrocophoreMC，集成至计算，虚拟筛选出潜在的活性化合物。

▲高分辨率生成的HydrocophoreMC模拟小分子模型

基于ReSOLVETM平台，Ventus能够高效筛选数十亿种化合物库，识别出契合HydrocophoreMC的潜在靶标，在湿实验室中进行验证。这一筛选结果远少于传统方法，且拥有更高的成功概率，降低时间及验证成本。

2020年始，Ventus进入药物筛选验证阶段，目前已公布两个领域、三款侯选药物管线。

VENT-03：靶向影响神经性、炎症性、

风湿性免疫疾病cGAS的“FIC”药物

cGAS（环GMP-AMP合成酶）是一种先天免疫的DNA传感器，即模式识别受体（PRR）。cGAS异常激活，触发级联反应，影响cGAMP的合成。cGAMP结合STING（干扰素刺激因子），进而触发促炎基因表达，最终激活I型干扰素和NF-KB通路，导致多种炎症性疾病和组织损伤、神经免疫、神经退行性疾病。

▲cGAS通路异常激活

I型干扰素病是一类遗传性自身炎症性疾病，多数病因是参与核酸传感和代谢的基因突变，例如*个被发现的单基因干扰素病AGS综合征、冻疮性狼疮、系统性狼疮。由于这几类遗传型疾病的病理生理学表现与系统性红斑狼疮、皮肤行红斑狼疮、系统性硬化症、皮肌炎等特发性复杂疾病有着相似性，因此cGAS抑制剂也具有潜在的治疗价值。

▲ 受cGAS影响的疾病类型

2021年，靶向抗I型干扰素的Anifrolumab（阿尼鲁单抗）在美国和日本获批上市。Anifrolumab验证了抑制干扰素反应以治疗系统性红斑狼疮的有效性。但它的缺陷在于会普遍抑制所有I型干扰素反应，无法实现精准靶向cGAS通路。此外，cGAS通路所引起的炎症反应还存在非干扰素介导的可能。

借助ReSOLVETM平台，Ventus发现了cGAS的多种构象，其中的部分蛋白表面结合口袋明显大于过去的实验观察结果。通过HydrocophoreMC，Ventus识别出全新的活性位点，筛选出具有高效力和理想药理特性的小分子，开发了四条潜在cGAS抑制剂管线组合。

▲Ventus的cGAS抑制剂已有1个侯选药物和3个潜在管线

在今年4月的披露中，cGAS抑制剂组合已证明可以调节狼疮、皮肤炎症和慢性肾病模型的关键终点，在小鼠自身炎症模型中强有力地抑制全身炎症、防止光敏性，并体现出对系统性红满狼疮等风湿免疫病的治疗价值。Ventus预计，VENT-03将成为*个进入临床的cGAS抑制剂，并已公布其IND-ENABLING开发计划。

VENT-02：靶向影响炎症性疾病NLRP3，已进入I期临床试验的“BIC”药物

NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）是炎症体受体蛋白家族成员，是全身炎症和神经炎症中先天免疫反应的关键调节因子。其异常激活与全身性疾病有关，包括纤维化、皮肤病、风湿病和神经系统疾病。如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、炎症性肠病和非酒精性脂肪性肝炎。

▲受NLRP3影响的疾病类型

NLRP3会被广泛而多样化的组织损伤标志物激活，如异常蛋白质聚集、脂质积累等。当NLRP3被异常激活，将形成高度组织化的炎症体复合物，激活IL-1β、IL-18、GSDMD，从而促使下游产生炎症反应和细胞焦亡。

▲NLRP3通路激活起效

以canakinumab（卡那单抗）为代表的多种抗IL-1β疗法已证实了NLRP3通路在疾病中的作用，但该类疗法均阻断整条IL-1β通路，可能导致潜在副作用。而NLRP3抑制剂只会阻断与疾病相关途径，并阻断IL-18激活和焦亡的炎症后果。

▲NLRP3抑制剂已有2个侯选药品和1条未公开管线

8月，口服脑渗透性NLRP3抑制剂VENT-02已开启I期临床试验，探索其在单次和多次递增剂量范围内的药效学、安全性和耐受性。在此前的IND阶段，VENT-02显示出*的安全性，且证明脑部炎症标志物（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的剂量依赖性减少。

而另一口服全身性NLRP3抑制剂VENT-01的全球*许可权利已于2022年9月出售给诺和诺德（Novo Nordisk）。VENT-01的潜在治疗领域包括非酒精性脂肪型肝炎、慢性肾病和其他心脏代谢疾病。

GV参投3轮，总计融资3亿美元，

Ventus已开始布局全球市场

截止发稿，Ventus共计完成三轮融资，总计金额达3亿美元。其中，老投资方Versant Ventures和GV参与3轮，参与B轮的投资人大多也参与了C轮融资。投资人的高稳定性实则反映出Ventus的在平台搭建和药物临床前成效的稳步前进。

▲Ventus融资情况/动脉新医药制图

融资之外，Ventus还凭借其“BIC”和“FIC”的药物研发获得了国家机构和基金会的支持。

2022年5月，cGAS抑制剂项目荣获美国国防部（DoD）颁发的狼疮研究计划创意奖，资助于研究cGAS在狼疮中的作用以及使用其抑制剂的治疗潜力。2023年4月，Ventus再次获得Michael J.Fox基因会（MJFF）资助15万美元，支持NLRP3 PET示踪剂的开发。这是一家专注于支持帕金森症研究的基金会。本次资助的NLRP3 PET示踪剂项目源自Ventus的选择性脑渗透性NLRP3抑制剂组合，有助于识别帕金森病的病理标志——神经炎症的核心驱动因素NLRP3。

在资本支持和机构基金会的双重驱动下，Ventus迅速从“2020年值得关注的生命科学新锐”发展成为“2023年生物技术猛公司”。经历平台搭建期后，2022至2023的一年内，Ventus推出了三个开发侯选药物和多条临床前研究阶段管线，并迅速进入药物临床阶段。

一次采访中，其总裁兼CEO Marcelo Bigal博士曾提出关于研发生产力效率的相关思考：“目前药物研发的效率很低，但行业从业者在试图改善它。有三种力量推动着研发生产力，首要任务就是Ventus正在解决的——如何获得好的靶点、重要的蛋白质、重要的受体，并寻找研发技术。第二股力量来自监管和支付环境。COVID危机期间，药物获批的效率大大加快。这一高效的监管方法在非危机情况下也很有价值。对于支付方而言，应当更重视创新而带来的药物机会。第三股力量则是研发中的“开发”，即具有创造力的完全创新——比如Ventus开发的水基团模型等打破旧逻辑的方法。”

Marcelo Bigal博士领导下，Ventus正在以这三方面同步发力，完善其企业基本盘。首先是运营发展专有药物发现平台ReSOLVETM，同时积极向机构、基金会寻求支持、建立合作。最后在研发创新上持续发力，不断优化ReSOLVETM的评估目标数量，专注药物新管线与开发。

与全球医药研发企业减持硬资产趋势相反，2022年9月，Ventus在波士顿开设占地13000平方英尺的新工厂，将其美国实验室空间增加了两倍，集合了其药物化学、计算化学、药代动力学（DMPK）和疾病生物学团队。Ventus公告称，这一全新工厂战略性扩大了其员工队伍和研发能力，作为其全球扩张计划的*阶段。扩张的第二阶段预计将在2023年开启，包括在加拿大蒙特利尔地区开设一座占地23000平方英尺的新设施。

大额进账、硬资产布局，Ventus彷佛在走五年前Biotech走过的“烧钱扩张”道路，但无法忽视的是，其蛋白质组学药物研发的前沿性和强大的团队实力。

创始人和顾问团队中，包括一众结构生物学和免疫学领域的*科学家，完成数十种天然免疫系统靶标的蛋白质结构解析。Ventus联合创始人吴皓博士利用冷冻电镜和蛋白质工程技术解析了NLRP3炎性小体的结构，同时做到了表达、纯化和稳定用于药物筛选的蛋白质。她是哈佛医学院生物化学和分子药理学系教授、美国国家科学院院士，曾担任威尔・康奈尔医学院的教授。她还是结构免疫学的先驱，致力于阐明免疫受体信号传导的分子机制。

▲ Ventus联合创始人和顾问团队

3亿美元重金押注、投资者多轮加注、2023年技术猛公司、持续建设硬资产，Ventus强势扩张的Biotech之路正预示着蛋白质组学成药时代的到来。

在全球范围内，美国旧金山的Frontier Medicines、韩国的CrystalGenomics都已进入蛋白质组学药物发现和开发阶段。阿斯利康、*三共、艾伯维等跨国医药公司也以战略合作、管线合作等方式入局。可以预见，当*个通过蛋白质组学筛选靶点、结构的药物上市，蛋白质组学成药将进入爆发增长期，动脉新医药也将持续关注。

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