旗下微信矩阵:

下一个被收购的ADC

在Genmab投资者会议上,公司管理层多次提到普方生物的亲水型Linker,该类连接子已经成为第三代ADC的应用趋势。
2024-04-10 19:05 · 微信公众号:瞪羚社  Kris.   
   

尽管Genmab全资收购普方生物的热度已过,但个中蕴含的深度和价值依然值得回味,这可能也给我们思考“谁是下一个引进/收购对象”带来启示。

在Genmab收购普方生物的投资者会议中,Genmab强调了收购普方生物带来的协同性,重点聚焦在三个方向:潜在同类*的FRα ADC、亲水性Linker技术及双方平台的强强联合。

FRα ADC这个赛道,价值已经在艾伯维耗资超百亿美元收购ImmunoGen就得以体现,一个潜在同类*分子的价值毋庸赘叙。

从Genmab与普方生物的协同性看,Genmab拥有极强的抗体平台技术,首先抗体决定了ADC对目标靶点的亲和力与内吞效率;其次,ADC的安全性在新一代药物中备受关注,这意味着更宽的治疗窗口和用药时长,亲水性Linker这一零部件是目前第三代ADC研发应用的趋势(普方生物的平台展现出*潜力),可使得ADC在血液中有更好的稳定性;最后,药物的有效性也被重点关注,有效载荷数量以及脱靶率也是一个值得平衡的因素。

虽然Genmab在宣布收购后股价并未有所反应,但无疑这是一笔不错的并购交易,同时也让我们看到了二线头部药企想要再进一步的思考和动作。

01

同类*的ADC

过往的事实证明,大热的靶点只要能够真正做出潜在“同类*”的早期数据,照样拥有“卖个好价钱”的机会。

对于妇科肿瘤而言,FRα这个靶点机会颇多。

FRα在成年人大部分健康组织较低,而FRα在卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌等多种癌症中高表达。尤其在卵巢癌中,90%的肿瘤组织存在FRα高表达。

以卵巢癌为例,该癌种极易复发,即便经手术、化疗初治后,3年复发率仍高达70%左右,复发类型包括铂敏感复发、铂耐药复发,缺乏有效治疗手段,预后较差。

Elahere作为全球进度最快的FRα ADC,以压倒性的优势在对照化疗的三期注册临床胜出,并成为*在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期改善的疗法;但其缺点无法掩盖:1)Elahere只对FRα高表达的患者有效(占据卵巢癌人群的35-40%),在患者更广阔的FRα中低表达类型中效果有限;2)Elahere眼毒性较高,包括视力损害、角膜病变、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎等,曾有一名临床患者因视力障碍而终止治疗。

普方生物的Rina-S是全新一代的FRα ADC,由人FRα单抗、新型亲水性载荷连接子sesutecan和拓扑异构酶1抑制剂依喜替康组成。

让人眼前一亮的是,基于普方生物亲水性型连接子Sesutecan改善了依喜替康的疏水性,使得其拥有高度均一抗体载荷比为8(DAR8,Elahere的DAR为3.4),同时也展现出了优于Elahere的疗效及安全性潜力。

在Rina-S的已有数据中,Elahere存在的问题都有被解决的趋势:

1)安全性层面,Rina-S总体耐受性良好,迄今为止没有ILD或肺炎、输液

相关反应、眼毒性等副作用,大多数TARE事件为1级或2级,最常见副作用为中性粒细胞减少症和血小板减少症;

2)不存在FRα中低表达患者群体局限性,Rina-S在SITC 2023公布的早期临床数据显示:在所有FRα表达水平的患者中均观察到了抗肿瘤活性,在FRα表达水平>1%的12名卵巢癌和子宫内膜癌可肿评患者中,ORR达到67%。

3)更好的疗效,数据显示:一名之前接受过Elahere治疗的卵巢癌患者,在接受Rina-S两次给药后获得了完全缓解(CR)。

可以看出,普方生物的ADC技术平台能够使旗下ADC分子具备更宽治疗窗、平滑安全性和高抗体载荷比的特性,相信这是获得Genmab青睐和创造出潜在同类*的FRα ADC核心原因。

02

亲水型Linker的应用趋势

在Genmab投资者会议上,公司管理层多次提到普方生物的亲水型Linker,该类连接子已经成为第三代ADC的应用趋势。

在普方生物被收购之前,也有海外的以亲水型Linker为特色的技术平台ADC Biotech公司Mablink被MNC礼来所收购。Mablink拥有专利亲水性药物连接子技术PSARLink™,亲水性聚糖Linker可以将DAR值提高至8,可以在提升ADC疗效的同时*限度地降低毒性。

Linker对于ADC整体的重要性毋庸置疑,一个好的Linker不仅需要好的稳定性(保证ADC可在血液循环系统中正常运输,不会过快裂解,恰如其分的在肿瘤补位裂解),同时还需要有在肿瘤组织快速释放,而且Linker需要与payload“进行合理的搭配配合”避免ADC复合物的积累(如疏水性Linker与疏水性Payload会促进复合物累积)。

经历了前两代ADC的问题后(*代有效载荷效力弱、连接子不够稳定,第二代DAR不均一、ADC复合物聚集影响疗效安全性等),第三代ADC需要具备更低的毒性、更好的抗癌活性和更高的稳定性才具备竞争力,Linker在其中起到的关键作用。

为什么部分新一代ADC玩家们都热衷于亲水型Linker技术?

亲水型Linker的优点在于:1) 可在血液循环系统中保持极高稳定性;2) 能够在目标组织中高效释放payload;3)具有一定亲水性,避免ADC聚集体的产生;

目前关于亲水型Linker的改造,全球ADC药企都在积极地研发,引入增加PEG基团(聚乙二醇)来提高Linker的亲水性是当前较为常见的方式。另外,前述提到被礼来收购的Mablink和国内的普众发采用聚肌氨酸增加水溶性的linker,聚肌氨酸被市场认为是是能够替代PEG的无免疫原性材料,亲水性高于PEG。

不过,Mablink目前最快的FRα ADC管线MBK-103(DAR为8)尚未进入临床阶段,临床前数据中不仅能够在血液系统中保持稳定,不同FRa表达水平的肿瘤都有显著抑制效果,期待未来的临床数据。

03

国内部分采用亲水型Linker的ADC

国内除了普方生物之外,还有哪些ADC玩家采用了亲水性的Linker?这些分子或许可以期待未来的临床疗效,或成为巨头药企引入或收购的对象。

百济神州尽管错失了ADC赛道的先机,但在其最新公布的ADC专利看到了一些前沿的东西。其ADC平台主要围绕*三共技术平台中毒素和Linker进行改造优化,以当中的B7H3 ADC管线为例,其采用了亲水型Linker(引入一个亲水性基团),DAR为8,Payload为改造后的依喜替康类似物。

百奥泰汲取了初代ADC平台的失败教训,在第二代ADC平台对于Linker-Payload方面进行了大规模的优化。除了将毒素更换外(美登素衍生物换为拓扑异构酶I抑制剂),重点的改造是将PEG基团引入分支Linker进行修饰,以提升ADC在血液中的稳定性,同时旨在增加分子体积以提升药物的半衰期。

基于第二代ADC平台,百奥泰迅速将5款管线推进至临床,靶点包括FRα、Trop2、B7H3、Nectin4和HER2等。

(百奥泰WO2023061457专利技术介绍  图源:医药速览)

以上只是部分公开了专利的上市公司ADC平台,还有较多ADC一级玩家正在研发或应用亲水型Linker,后续继续跟踪与品味。

结语:当然了,ADC是一个整体,抗体、偶联方式、Linker、Payload任何一个“零部件”不对都会使得药物的疗效及安全性大打折扣,本文仅对目前已被收购ADC技术平台的特点进行一些总结与展望。

不过,未来可能被引入或收购的ADC,说不定就蕴藏其中。

【本文由投资界合作伙伴微信公众号:瞪羚社授权发布,本平台仅提供信息存储服务。】如有任何疑问,请联系(editor@zero2ipo.com.cn)投资界处理。