2025，创新药龙头开了第一枪

DLL3靶点的全球竞争已成野火燎原之势。

信达生物的DLL3 ADC管线IBI3009打响了国产创新药2025年出海的*枪，1月2日公司发布公告与罗氏达成合作，公司将以“8000万美元首付款+最高达10亿美元开发及商业化潜在里程碑付款+最高达中双位数的梯度销售提成”对价将IBI3009全球*权益授予罗氏。

DLL3作为全球小细胞肺癌、神经内分泌瘤的热门药物开发靶点，催生了大量的重磅BD及M&A交易，而正是在这样的背景下，信达生物IBI3009作为刚进入临床的ADC创新分子能够顺利出海，大概率是让罗氏看到了潜在更优异的疗效及安全性潜力。同时，这一BD的合作也是信达生物和Fortvita子公司承诺加速出海国际化的首次兑现。

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罗氏*是个好伙伴

值得注意的是，IBI3009这款DLL3 ADC才刚刚进入临床阶段，其在澳大利亚、中国和美国获得IND批准，并且在2024年12月完成I期临床研究首例患者给药。

尽管IBI3009没有太多的公开信息披露，但可知该分子由信达生物专有的TOPO1i平台设计开发。临床前数据显示，IBI3009在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。

对于市场投资者而言，更值得揣摩的或许是IBI3009在罗氏手中未来的发展路径。

目前，在全球肿瘤业务排名TOP10的大药企中，抛开罗氏这笔交易已经有4家MNC重点布局，包括：默沙东（合作*三共、收购Harpoon）、诺华（引入传奇DLL3 CAR-T、收购Mariana）、安进（*一个商业化DLL3靶向药物、与宜联生物合作）、艾伯维（收购Stemcentrx后遇挫），其余部分MNC通过自家PD-(L)1涉及小细胞肺癌适应症（众所周知大部分PD-1治疗该适应症疗效有限）。

据罗氏2024 R&D Day资料显示，关于DLL3靶点的布局处于临床阶段的管线仅有一款靶向DLL3/CD3/CD137三特异性抗体RG6524（处于I期临床），而罗氏的PD-L1 Tecentriq则是小细胞肺癌一线治疗和小细胞肺癌的维持治疗的标准疗法。

不难看出，罗氏在小细胞肺癌的适应症布局上落后于安进、默沙东等竞争对手，而针对这项现状，作为罗氏*款引进的信达生物IBI3009大概率能够获得更多资源倾斜。

从全球另一个研发趋势看，目前在DLL3靶点*的MNC们正在寻求通过“双抗+ADC”组合探索对小细胞肺癌更优的治疗方案。安进2024年10月安进与宜联生物达成联用合作，探索Imdelltra（DLL3/CD3双抗）和YL201（B7-H3 ADC）在小细胞肺癌的联合治疗潜力；2024年8月，*三共与默沙东扩大合作协议除三款ADC外新增共同开发DLL3/CD3双抗MK-6070，旨在探索评估与B7-H3 ADC联合疗法在小细胞肺癌等癌症的作用。

双抗+ADC的联用组合正渐成趋势，罗氏预计未来大概率会继续围绕DLL3这个靶点开启“买买买”模式，信达生物这个DLL3 ADC的授出极可能开启BD的连锁反应，这个推论源于几个方向：

1）信达生物围绕小细胞肺癌适应症进行了广泛布局，在潜在DLL3*搭档靶点B7H3，公司布局了IBI334（B7H3/EGFR双抗）、IBI3001（B7H3/EGFR双抗ADC）、IBI129（B7H3 ADC），而DLL3靶点其他管线还有IBI115（DLL3/CD3双抗）；

2）过去不少MNC和Biopharma吃到购买国产ADC的甜头，BD大单接踵而来，典型例子如GSK陆续引进翰森靶向B7H3、B7H4 ADC管线，Biontech持续引进映恩的ADC管线，预计未来信达生物IBI3009的早期临床数据陆续兑现，大概率将收获罗氏的深度BD绑定。

罗氏与信达的第二次合作，显然是好戏刚刚开场。

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ADC技术平台初露锋芒

换个角度看，信达生物IBI3009与罗氏的联姻，亦是信达生物创新ADC技术平台的初步验证。

信达生物的ADC板块“工具包”十分丰富，一方面公司先前公开了ADC技术平台分子的设计思路：偶联方式为糖基定点偶联（引进自Synaffix），毒素采用exatecan（TOPOI抑制剂），DAR值为4；另一方面，公司还构建了新一代自研ADC平台。

信达生物两个技术特点不同的平台产出的代表性分子，均在已有的早期临床数据中证明了自己具备十足的潜力。

信达生物的IBI343是一款CLDN18.2 ADC，其基于信达生物与Synaffix的合作采取差异化设计（TOPOI毒素、DAR 4、定点偶联等），目前已经进入国内临床三期，有望成为全球*CLDN18.2 ADC新药。

IBI343在消化道癌症上展现出惊艳的临床数据，在CLDN18.2高表达胃或胃食管交界处腺癌一期研究中，6mg/kg剂量组30名患者的ORR为36.7%，mPFS长达6.8个月；在接受至少一线治疗胰腺癌患者的一期数据显示： 总体ORR为32.6%，疾病控制率是81.4%。最新ESMOAsia大会上IBI343更新的胰腺癌数据，43例二线及以上胰腺癌患者的ORR为32.6%，cORR为23.6%，cDCR为81.4%，mPFS为5.3个月，mPFS超出现有三线疗法的mPFS（约2个月），也超过现有二线疗法的mPFS（2-3.5个月）。

上述两大适应症均为有效治疗手段有限且拥有大量未满足临床需求的领域，更值得注意的是，在非头对头对比中IBI343的安全性表现显著优于同行，胃肠道不良事件、低白蛋白血症的发生率较低，因不良事件停药的发生率较低；

HER2 ADC管线IBI354，则是信达生物针对HER2，基于自研ADC平台的代表性作品，同样是喜树碱衍生物毒素，DAR值为8，可携带更多的毒素载荷到达肿瘤细胞。

作为HER2 ADC，IBI354不可避免会被拿来与DS-8201进行比较，临床前数据显示，IBI354体外和体内活性均优于DS-8201。

最新在2024 ESMO大会上公布的数据显示，在318名患者的I期临床中，剂量最高爬到了12 mg/kg，且IBI354的在卵巢癌、HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、消化系统肿瘤中均展示出优异疗效。

以重磅适应症乳腺癌为例，在44名HER2阳性（HER2 2+/FISH+或3+）乳腺癌患者中，整体ORR和DCR分别为61.4%和88.6%，而在15名接受最高剂量组的患者（12 mg/kg Q3W）ORR和DCR分别为73.3%和93.3%；在26名HER2低表达（HER2 1+或2+/FISH-）乳腺癌患者中，接受最高剂量12mg/kg组的患者ORR为53.8%，DCR为88.5%，DOR和PFS尚未成熟。（以上数据截止至2024年4月25日，患者中位治疗线数为4）

安全性方面，318名患者中有80.8%患者（大约257名患者）发生了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中三级及以上TRAEs发生率为16.7%，主要TRAEs为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血等，临床中未发生剂量限制性毒性（DLT），只有1名患者因TRAEs需要减量、1名患者需要停药和1名患者出现了一级间质性肺病（ILD）。

非头对头比较，IBI354在已有大样本量的临床中展现出较DS8201更好的安全性（以及更宽的剂量窗口），同时在疗效上有着Me better或潜在同类*的潜力。

信达生物两个代表性ADC分子，在早期的数据验证展现了公司研发思路或者说ADC技术平台路径的可行性，不是First in class就是潜在Best in class，还有正在快速推进早期临床的下一代双抗ADC，这无一不彰显信达生物在ADC领域未来巨大的出海潜力。

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IO创新武器库琳琅满目

IO和ADC，未来将引领全球肿瘤治疗的下一个时代，这一趋势已经在近两年众多MNC的BD和M&A方向中展现的淋漓尽致。

除了上述分析的ADC板块出海启动加速之外，信达生物在IO肿瘤免疫领域的布局同样具备前瞻性和差异化。

随着全球IO核心大单品PD-1单抗将在未来几年内陆续专利到期，以及数个IO靶点单抗临床折戟，全球将进入多抗分子引领IO疗法潮流。其中，双抗分子率先出击，两大类靶点组合PD-1/“X”和CD3/“X”双抗遭遇全球卖家疯狂抢购，标志性事件分别是康方生物/Summit的PD-1/VEGF双抗在国内头对头一线非小细胞肺癌大三期临床中击败K药。

信达生物IO布局的前瞻性就在于，这两大领域公司都走在国内甚至全球最前沿，手中均握着具备达成大Deal的差异化潜力管线。

在PD-1/“X”领域，信达生物没选择去卷PD-1和VEGF的靶点组合双抗，而是差异化开发了PD-1/IL-2融合蛋白IBI-363。IL-2本身作为广谱的肿瘤、自免疾病靶点，其信号通路可以起到扩增T细胞的作用，与PD-1免疫抑制剂联合用药起到1+1＞2的效果。另外，信达生物对IBI-363中的IL-2分子进行了工程化设计，在避免IL-2治疗相关的安全问题的同时大大提升了药物的治疗窗口。

IBI363具备泛瘤种的治疗潜力，2024 ASCO大会公布IBI-363在晚期黑色素瘤的早期数据：1）在57位标准治疗失败或不耐受晚期黑色素瘤患者中（59.7%患者既往治疗基线≥2、IO经治人群比例89.6%），ORR为28.1%，DCR为71.9%；其中52名IO经治患者中，ORR为21.2%，DCR为67.3%，值得注意的是，尽管免疫疗法已经成为黑色素瘤患者的一线疗法选择，但仍有近一半患者无法因此长期获益，IBI-363在IO经治患者获得了不错的的响应率；2）在63名标准治疗失败或不耐受的局部晚期或转移性结直肠癌中（76.5%患者既往治疗线数≥2、IO经治患者比例27.9%），ORR为12.7%；其中38名肝转移患者的ORR为13.2%，13名PD-L1 CPS≥1的患者ORR为30.8%、DCR为76.9%。

另外在2024年世界肺癌大会上公布了治疗晚期非小细胞肺癌的最新数据，总体ORR为20.8%，DCR为74.4%。IBI363在IO经治的晚期肺鳞癌受试者中疗效尤为突出，ORR为50.0%，DCR为88.9%。

不难看出，IBI-363在诸如晚期黑色素瘤、PD-1耐药肺鳞癌等难治性疾病中均展现出了显著疗效的数据，这不免让人期待其在更大、更前线的适应症中拓展的数据兑现。

在TCE多抗领域，信达生物布局了多款管线，包括IBI389（CLDN18.2/CD3）、IBI115（DLL3/CD3）和IBI3003（GPRC5D/BCMA/CD3）等。

在ASCO最新公布的关于IBI389该临床数据显示，在27例接受600μg/kg治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌受试者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18名受试者中，cORR达到38.9%。另外，mPFS尚未成熟，3个月PFS率为57.1%。

IBI389展现的初步数据意味着其在不论CLDN18.2高中低表达的胰腺癌患者中均展现了*的治疗潜力，并且在胃癌适应症也同样如此。

当然IBI363、IBI343、IBI389也只是信达生物丰富差异化管线中的冰山一角，今年以来信达生物将研发管线编号进行改革，管线编号进入“四字编码”时代，未来或许我们能够看到更多FIC、BIC的创新管线的出现，而IBI3009正好献上新年出海*血。

结语：顺应IO+ADC的大潮流，未来几年全球ADC、多抗创新分子的BD或者M&A将持续井喷，国产创新分子将在其中扮演越来越重要的角色，信达生物拿下2025年国产ADC*单，也仅仅是开始，更多待嫁闺中的创新分子将迎来持续的出海兑现。

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