KRAS G12C的悬念更多了

2021年，安进的KRAS G12C抑制剂获批，彻底改写了KRAS靶点不可成药的历史，让市场为之振奋。

时至今日，KRAS G12C领域的参与者越来越多，但终局似乎“越来越远”。因为，参与者还在增加，且带来的更多尝试和思考，导致有待解开的谜团越来越多。

日前，Revolution就给KRAS G12C领域添了“堵”。

虽然Revolution以其泛RAS抑制剂daraxonrasib而闻名，但在2025年一季度财报中，更多的笔墨给到了KRAS G12C分子elironrasib。

Elironrasib一系列数据的公布，一方面体现了Revolution的野心：elironrasib有能力角逐KRAS G12C领域的BIC；

另一方面，则展现了RAS资深玩家的深度思考：elironrasib不仅联合免疫疗法开展联合治疗，甚至联合其他RAS抑制剂开展联合疗法……

市场前景向好，但Revolution的操作，仍让KRAS G12C抑制剂的未来走向更加扑朔迷离。

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谁才是BIC

KRAS G12C领域，一个持续存在的话题必然是：谁才是BIC？

安进的Lumakras和百时美施贵宝的Krazati数据都表现出色，但也为后来者留下了想象空间。

此前，罗氏已经明确表达了挑战的态度。其divarasib在1期晚期非小细胞肺癌中已确认的客观反应率（ORR）为53%，这看起来优于Lumakras和Krazati的数据，两者在二线NSCLC试验中的ORR分别为28%和32%。

早期优异的数据，也给了罗氏极大的底气。目前，罗氏正在开展divarasib的3期临床，与已批准的KRAS G12C抑制剂进行头对头测试。

而Revolution的闯入，则意味着未来的BIC有了更多的人选。

Revolution的独特看点在于其靶向KRAS蛋白的“on”状态。根据公司的说法，RAS“on”信号传导推动了不受控制的细胞增长，因此其资产可能比Lumakras和Krazati等KRAS“off”抑制剂更具优势。

最新公布的elironrasib单药治疗数据似乎支持了这一说法。数据显示，在既往接受过免疫治疗和化疗但未使用KRAS G12C“off”抑制剂治疗的NSCLC患者中，每日两次剂量为200毫克的治疗组中，ORR为56%。从结果来看，似乎比Lumakras和Krazati更为优秀。

相比于已经上市的KRAS G12C抑制剂，elironrasib在安全性方面也可能具有优势。3级治疗相关不良事件的发生率仅为19%，没有4级或5级的治疗相关不良事件。作为对比，Lumakras的3级及以上治疗相关不良事件发生率超过30%。

虽然elironrasib目前仍处于早期临床阶段，最终结果仍有不确定性，但其带来的潜在搅局可能性，仍然值得重视。因为这不只是*之争，还可能涉及到“on”和“off”两种抑制策略的竞争。

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如何提高联手免疫疗法的上限

Elironrasib带来的思考，不只是单药之争，更是联合免疫疗法上限的疑虑。

过去，将KRAS G12C抑制剂与检查点阻断剂联合使用的方案，已被证明*潜力。但机遇与风险共存，问题也已经暴露：毒性太大。

肝毒性使安进的Lumakras/检查点抑制剂联合疗法计划付诸东流。Lumakras与多种不同的检查点抑制剂联合使用时，肝毒性发生率攀升至30%以上，有时根据组合的不同甚至高达60%。这一切都意味着，Lumakras将很难进入NSCLC的一线治疗。

当然，这并不意味着KRAS G12C抑制剂与免疫疗法没有发挥空间。只是，降低毒性至关重要，这也是当前药企努力的方向。

而Revolution与K药的尝试，表现相对惊艳。

根据公司公布的结果，elironrasib联手K药，展现了*的抗肿瘤效果。在5例TPS评分大于或等于50%的疗效可评估的1L NSCLC患者中，ORR和DCR均为100%。

至于副作用，也相对可控。在小样本数据中，Revolution仅披露了25%的3级或更高级别治疗相关不良事件的发生率。这显然足够颠覆。

颠覆的同时，仍有巨大不确定性，还是上文提及的问题：elironrasib目前只有小样本数据，后续仍然存在变数。

不过，作为搅局者，这一联合疗法的实力不容忽视。

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未来还能与谁联合

Revolution在搅局KRAS G12C抑制剂与免疫疗法组合的同时，还带来了一个更新的思考：KRAS G12C抑制剂未来，还能与谁组合？

在一季报中，Revolution亮出了elironrasib联手其泛RAS抑制剂daraxonrasib的组合，思路是双重机制防止肿瘤逃逸机制。

结果显示，在既往接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的NSCLC患者中，elironrasib和daraxonrasib的RAS（ON）抑制剂的双药组合，其组合疗法战斗力不错，ORR为62%，DCR为92%。

同时，安全性也相对可控。在33名接受200 mg BID的elironrasib和每天100 mg至200 mg剂量的daraxonrasib治疗的患者中，46%的患者报告了3级TRAE，不过没有4级或5级TRAEs。未观察到肝毒性作为安全信号（无3级或更高级别的事件）。

Elironrasib和daraxonrasib双联疗法在展现惊喜的同时，也可能引发新的思考。有市场人士表示，如果是防止肿瘤逃逸机制，为什么不能单独使用pan-RAS抑制剂来解决？

由于存在悬而未决的问题，Revolution还在探索新的解题思路。公司认为，上述组合的初步结果支持其在一线转移性RAS G12C NSCLC患者中开发化疗保留三联疗法的目标，包括elironrasib、daraxonrasib和K药。

看起来，Revolution会继续在创新之路上狂飙。而Revolution“奇怪”的想法，或许也会给KRAS G12C赛道，带来更多的悬念。

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