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昨天，Zenas这边官宣了一件其实还算不错的事情：宣布其 Obexelimab治疗IgG4相关疾病（IgG4-RD）的III期INDIGO试验取得积极结果。Obexelimab达到了主要终点，在为期52周的随机安慰剂对照试验期间，与安慰剂相比，IgG4-RD复发风险显著降低了56%（风险比0.44，p=0.0005），具有高度统计学意义和临床意义。
本来吧应该是利好的消息，但是现实却是昨天Zenas股价下跌了接近52%，这说明了市场对这个疗效并不满意。
虽然Zenas仍然会去FDA申报上市，但它的未来并不光明。不过，这或许对于诺诚健华是利好，因为这件事情之后，或许Zenas会集中更多资源区推进诺诚健华的奥布替尼。
01
IgG4-RD市场
IgG4-RD是一种多器官纤维炎症性疾病，其特征性病变表现为病因不明的肿块样病变，并具有特征性的组织病理学表现。几乎所有器官都可能受累，但最常受累的器官是胰腺、肾脏、眼眶附属器、唾液腺和腹膜后间隙。该病的病理学特征是致密的淋巴浆细胞浸润，伴有IgG4阳性浆细胞、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎以及数量不等的嗜酸性粒细胞浸润。血清IgG4水平升高较为常见。该病的病理表现具有高度特异性，且在所有器官中均相似。基于这一发现，IgG4相关疾病被认为与系统性结节病类似。
总而言之，IgG4-RD的诊断十分困难且常常延误。目前尚无诊断性生物标志物，组织病理学检查也较为复杂。
但IgG4-RD这种病症有一个好处，它对类固醇类激素非常敏感，治疗起来起效很快，以至于医生常常会用类固醇用药去诊断相关患者是否真的为IgG4-RD疾病。IgG4-RD其实在治疗上和自免类似，用糖皮质激素一线治疗即可。糖皮质激素通常能迅速且显著地改善临床症状，并常常使影像学表现消退。然而，当晚期纤维化病变造成不可逆损伤时，糖皮质激素和其他现有治疗方案的疗效可能不佳甚至无效。并且，在糖皮质激素减量期间或之后，复发的情况很常见。此外还会有一些单抗的off-label治疗，例如利妥昔单抗。
根据柳叶刀的数据，IgG4-RD全球发病率约为10万分之五，根据zenas官方的数据，IgG4-RD在美国影响着两万到四万的人。欧盟五个主要国家的患病人数同样在2-4万例左右。
2025年4月3日，美国FDA批准了Inebilizumab（一款靶向CD19的单抗）用于治疗IgG4-RD，这算是该病治疗的一个里程碑，打破了之前只能用糖皮质激素治疗的对症治疗的格局。Inebilizumab其实是一个比较老的药物，它的专利申请在2007年，但直到2018年才针对该管线成立newco——Viela Bio来专门孵化这一管线。2019年5月，翰森制药从Viela Bio引进该产品大中华区权益，2021年Horizon以30.5亿美元收购Viela Bio获得inebilizumab，然后就是2023年，安进以278亿美元收购Horizon，也就是说，现在这款药物的权益在安进手里。
不过该药由于专利申请时间较早，现在在美国的专利快到期了，大概专利能维持的时间为2026-2030年。那我们就算它最晚到2030年专利到期，简单拍一下IgG4-RD适应症对inebilizumab的市场价值，根据安进公司的披露，该药在美国的定价为每剂14万美元。患者在接受两剂初始负荷剂量后，每六个月接受一次inebilizumab输注。也就是说，患者用该药的话除了初始的28万美元之外，每年还要花28万美元。假设2030年药物渗透率能达到8%，市占率由于该药是罕见病市场，竞争对手较少且zenas失败了，假设2030年市占率仍然有50%，美国按3万人的患者计算，假设从2030年的渗透率是从6%上升到8%的，那就有2%的患者是新增的，需要接受初始负荷剂量，然后六个月后接受一次维持剂量，另外这些前面已经渗透的6%的患者要接受每年两次的维持剂量。按照美国药物涨价的速度，假设inebilizumab在2030年涨价到16万美元。
那么2%的新增渗透患者这里这一年需要用48万美元，6%的维持患者这里一年需要用32万美元，且三万人里300人用药花48万美元，900人花32万美元，这样算下来该药的在IgG-RD的销售峰值大概是4.32亿美元，其实不算一个很大的市场。没办法，该管线申请专利太早，但上市太晚。
02
Zenas的失败
Zenas的失败其实故事并不复杂，就是Zenas的药物疗效没有安进的inebilizumab疗效好。先看Zenas的疗效，Obexelimab达到了主要终点，在为期52周的随机安慰剂对照试验期间，与安慰剂相比，IgG4-RD复发风险显著降低了56%（HR=0.44，p=0.0005），具有高度统计学意义和临床意义。与安慰剂相比，Obexelimab 在所有四个关键次要终点上均达到并显示出高度统计学意义的疗效，这些终点包括：研究者评估的 IgG4-RD复发减少、需要补救治疗的复发次数减少、达到完全缓解的患者比例以及 IgG4-RD补救治疗的累积使用量。与安慰剂组相比，Obexelimab 组的感染率（包括3级感染）较低，且两组的注射部位反应发生率相似。
而inebilizumab的三期临床呢？它的年化疾病复发率低于安慰剂组，HR达到了惊人的0.14。不过它的基线上，是非常有利于inebilizumab的：inebilizumab单抗组有7名患者（10%）至少发生过一次疾病复发，而安慰剂组有40名患者（60%）发生过疾病复发，从这个角度来说，inebilizumab治疗组的患者基线是更好的，而安慰剂组患者更差。
最后的话还是需要看Zenas发布的详细数据，不过最后发生数据发生反转几乎是不可能的事情了，现在悬念在于FDA到底批不批Obexelimab这个药上，不过即使批了，以Obexelimab的疗效来看，竞争格局也不会太好，因为inebilizumab专利过期之后，生物类似药大幅度冲击市场，Obexelimab更是占不到便宜。
从这个角度来说，笔者认为Obexelimab的哪怕就算获批，最后销售峰值或许也和inebilizumab较为接近，大概就是在5亿元上下，如果以2倍PS进行估值的话，最后大概就是10亿美元的价值，昨天ZBIO大概也是跌去9亿元左右的市值，相当于提前把ZBIO的Obexelimab未获批风险出清。这也意味着如果到时候Obexelimab能够获批的话，将会迎来非常有力的市值反转——输了的10亿美元将会重新回来。当然，目前来看这或许是小概率事件。
结语：其实我们梳理下来，IgG-RD这个适应症的市场情况确实对创新药不太友好，首先是这个病本身就对激素治疗非常敏感，这点可以类比对化疗本身就很敏感的鼻咽癌，留给一线治疗的空间不会太大；其次是它的first in class是个专利申请很早的药物，在未来五年内大概专利就要到期，然后生物类似药就要涌入市场，这对疗效上没有优势的单品几乎相当于地狱模式。也基于此，或许Zenas这次输掉也不完全是坏事，它当时做的把Obexelimab未来部分现金流提前卖给royalty的决定是对的，尽快推进奥布替尼在海外的临床，对Zenas才是关键。
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