第三代NMN赛立复NADH是如何发挥抗衰老作用的?

2020-10-20 10:55 · 北国网     

NAD+是人体需求量很大的一种辅酶,很多与人体新陈代谢和细胞命运功能相关的酶促反应都需要它,NMN是补充NAD+的一种方式,同类型的产品NR(烟酰胺核糖)、NADH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,还原型辅酶Ⅰ)等,均比NMN更早进入市场……NADH作为一款老牌的抗衰膳食补充剂,让我们探讨一下,NADH是如何发挥功效的?

NADH的抗衰功效通过提升NAD+水平体现

NADH是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,据国际权威的医学健康信息平台——美国WebMD网站介绍,NADH就是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)+氢(H),而且有延缓衰老的功效。补充NADH能抗衰老,原因是它极其不稳定,在体内能迅速被分解为NAD+、氢(H)和提供能量。某些“假科普”认为,外源性补充NADH就是提升体内的NADH水平,事实上,NADH的抗衰功效,主要是通过摄入后分解为NAD+,提升体内的NAD+水平来体现的。

国际医学健康信息平台——美国WebMD网站介绍NADH就是NAD++H

NAD+全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,又叫辅酶Ⅰ,是一种重要的辅酶,参与上千项反应。科学家认为,提升体内的NAD+水平可对抗衰老。具体的论文有很多,稍微搜索查阅一下就能知晓,这里不再赘述。但是,直接补充NAD+,无法被人体吸收,于是科学界一直研究补充NAD+的相关物质,NADH就是其中一种。NADH在欧美国家是常见的膳食补充剂,已畅销20多年,对缓解疲劳,提升精力,改善睡眠、情绪,保持体形均有帮助。但因为NADH不稳定,对制作工艺要求高,能够长期保存的高效能NADH凤毛麟角,难以大范围推广,这是另一个话题,我们先了解一下,NADH是如何提升NAD+的?

在美国亚马逊上有各种品牌的NADH售卖

补充NADH可提升NAD+水平

2005年5月,曾出过9名诺贝尔奖的美国加州大学旧金山分校的Weihai Ying,Zhu Keqing等人,发表论文证实摄入NADH能显著提升NAD+水平。实验结果发现,NADH不仅能够显著提升细胞内NAD+水平,而且在添加相同浓度的NADH和NAD+情况下,NADH比NAD+能更好的保护细胞,降低细胞死亡率,说明NADH对细胞的保护作用更强。

上图显示:给正常细胞添加5mM NADH两2小时后的效果,可以看出细胞内的NAD+水平显著提升。说明NADH能够高效的提升NAD+水平。

来源:Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.

上图可以看出,10uM的NADH就能显著降低细胞死亡率,而NAD+至少要加到100uM才能明显降低细胞死亡率。说明NADH对细胞的保护作用比NAD+更强。

来源:Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.

2007年8月,Weihai Ying,Zhu Keqing等人又发表了一项研究,表明使用较低浓度NADH就能使细胞内的NAD+显著增加,而NADH增加不明显。说明NADH极其不稳定,进入细胞后就迅速分解为NAD+、氢(H)和释放能量(ATP)。

上图是通过给细胞添加NADH一小时后,细胞内NADH(A)和NAD+(B)的浓度变化。可以发现所有NADH浓度都增加了细胞内NAD+水平,但低浓度补充NADH时,细胞内NADH水平变化不明显。

来源:Lu H, Burns D, Garnier P, et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 362(4): 946-950.

由此可见,NADH的抗衰老效果,同其它NAD+前体NMN、NR一样,都是通过NAD+来实现的。

2019年10月,由雀巢健康科学研究所和瑞士洛桑联邦理工学院的Judith Giroud-Gerbetant等人发表于Molecular Metabolism的研究显示,通过NADH提升NAD+水平将是解决目前的一些前体转化效率低的一种有效途径。

来源:Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.

研究发现通过给NR和NMN加H,变成NRH和NMNH,显著提升了转化为NAD+的效率。而无论是NRH还是NMNH,都需要先转化成NADH,再转化为NAD+。由此推测,NADH是效率更高的NAD+补充剂,但由于NADH极不稳定,难以保存,如何保持NADH的稳定性成为科学家攻克的难点,多年以来科学家都试图寻找保持NADH稳定性的方法,关于这点我们以后再讨论,以下探讨一下NADH的其他潜在好处。

提升NADH/NAD+水平有益生殖力

2020年2月,新南威尔士大学医学院Lindsay E. Wu的研究组发表于《Cell》子刊的研究发现,NADH和NADPH在卵母细胞中的水平随着年龄的增长而下降,导致小鼠的卵母细胞功能失调,生育力下降。并证明对处于繁殖期而不孕的雌鼠补充NMN后可提升卵母细胞的NADH和NADPH水平,从而恢复卵母细胞质量,提高排卵率和生育能力。

来源:Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.

该研究发现,与年轻小鼠(4到5周龄)相比,老年小鼠(12个月龄)的卵母细胞中NADH和NADPH的水平更低,而通过给老龄小鼠补充NMN可以改善NADH和NADPH下降,使其恢复到年轻时的水平。虽然表面上是NADH和NADPH的水平随着补充NMN而恢复,不过作者提到生育力的恢复其实是NAD+水平提高的作用效果,这也说明提升的NADH和NADPH最终是转化为NAD+而达到抗衰老、恢复生育能力的目的。

还有一种相近的观点发表在《Aging Cell》上,该期刊2020年8月发表了一篇论文:《Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+redox》。该研究认为,线粒体DNA突变通过下调卵母细胞的NADH水平,损害了NADH/NAD+氧化还原状态,从而降低了雌性小鼠的生育力。提高卵母细胞的NADH/NAD+可显著改善雌性小鼠的不育。由此可见,提高NADH和NAD+的水平,有提高生殖力的潜力。

NADH已有19项人体临床试验

还有19项的NADH人体临床试验,完成并发表论文的有18项,分别由来自美国纽约、华盛顿,西班牙巴塞罗那,奥地利维也纳,克罗地亚,波兰等地的大学医学院、医院的研究团队主持。这些临床试验评估了NADH对运动表现,慢性疲劳,神经\认知退行性疾病,情绪病,倒时差,睡眠,皮肤炎症等的效果。研究结果积极,NADH在某些方面尤其表现优秀,如改善疲劳,提升精力,改善神经/认知功能障碍,情绪,运动表现等。这些人体试验,证明了NADH的安全性和有效性。

NADH人体临床试验项目

NADH的安全性受到国际官方认可

NADH的应用研究从1987年开始,NADH在大鼠、犬身上进行了动物毒性测试,即使在高浓度下,NADH也没有出现明显的毒性或副作用。在世界最大、最完整的药物和药物靶标资源库Drug Bank上,NADH被批准为一种营养品。NADH还是加拿大认可的天然产品,授予NPN认证。已公布的人体安全实验也有近20项,至今人体服用的历史已有30多年。根据FDA Adverse Event Reporting System(FDA不良事件报告系统)和CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS不良事件报告系统)所载数据,从未有过因为口服NADH而引起的不良事件报道。

Drug Bank网站上显示NADH是被批准的营养品,链接:https://www.drugbank.ca/drugs/DB00157

NADH的安全性已得到广泛认可,而有效性被越来越多的研究证实,跟NAD+密切相关,而NADH的推广应用跟攻克其稳定性难题息息相关,总有一天,制作工艺的进步会让NADH成为更为普遍的抗衰老膳食补充剂。

参考资料:

Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.Lu H, Burns D, Garnier P, et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 362(4): 946-950.Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.Nadlinger K F R, Hallstrom S. On the safety of reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)[J]. Journal of environmental pathology, toxicology and oncology, 2004, 23(3).Birkmayer J G D, Nadlinger K. Safety of stabilized, orally absorbable, reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH): A 26-week oral tablet administration of NADH for chronic toxicity study in rats[J]. Drugs under experimental and clinical research, 2002, 28(5): 185-192.Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox:Aging Cell, 03 August 2020.

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