被卡脖子的“佐剂”，国内疫苗玩家谁能率先突围？

提起疫苗我们并不陌生,但疫苗佐剂却少有人了解。所谓佐剂是指,加入疫苗中能够增强疫苗抗原免疫原性的物质。

从名字来看,佐剂好像只是疫苗生产的配料,但实际上,佐剂在疫苗中起着举足轻重的作用,尤其是对重组蛋白疫苗而言。

重组蛋白疫苗只包括免疫识别导致保护的病原体部分,这使得疫苗纯度提升,副作用减少,但同时疫苗的免疫原性也随之降低。唯有添加佐剂,才能解决这个问题。

佐剂如此重要,但佐剂却非常稀少。除1926年发现的铝佐剂外,FDA获批的新型佐剂只有五款,无一例外均为海外疫苗企业所产。

目前,国内只有一款铝佐剂可用。大部分疫苗企业只能靠与GSK等企业合作来获得佐剂,某种程度上受制于人,这会影响疫苗的供应及生产成本控制。

换句话说,中国疫苗行业面临着被佐剂“卡脖子”的挑战。

好的一点是,国内越来越多疫苗企业意识到佐剂的重要性与稀缺性,试图打破困局。

1、至关重要的佐剂

如果把疫苗比作是一颗子弹,那么抗原就是子弹的弹头,佐剂则是子弹中的火药,负责助推子弹射出,击穿天然免疫的屏障。

从功能上看,目前获批使用的佐剂,大致可以分为两种:一种是刺激免疫应答的佐剂,通过与先天性免疫细胞上的受体连接,增强抗原的免疫原性,如CpG1018;

另一种是配合疫苗递送的佐剂,将必要量的疫苗抗原和免疫刺激剂呈递给免疫系统以诱导免疫,如铝佐剂、乳剂。

也有将前两种作用相结合的佐剂,如葛兰素史克的AS01、AS02。

对于疫苗来说,佐剂已经成为能否胜出的关键。实际上,依靠佐剂后来居上的战役,并不少见。

就拿葛兰素史克来说,虽然2价HPV疫苗被默沙东的4、9价HPV疫苗在价型上碾压,但其通过在重组带状疱疹疫苗Shingrix中加入自主研发的新佐剂,最终碾压默沙东的带状疱疹疫苗,成功扳回一局。

默沙东的Zostavax是一种减毒的带状疱疹病毒疫苗,在Shingrix问世前,它是带状疱疹疫苗界的霸主。

然而,Shingrix的问世改变了这一情况。Shingrix是一款结合了带状疱疹病毒gE蛋白和自主研发的AS01B佐剂的重组蛋白疫苗。

AS01B佐剂的加入,让该疫苗免疫应答反应被显著增强。Shingrix在临床前小鼠实验中,曾经对比了传统铝佐剂。AS01B佐剂所激发的免疫反应水平是传统铝佐剂的数倍:

(图片来源:Cell-mediated immune responses to a varicella-zoster virus glycoprotein E vaccin.)

虽然Shingrix与Zostavax并没有做头对头临床试验,但根据葛兰素史克公布的数据,在关键III期临床中,与安慰剂相比,Shingrix使50岁及以上老年群体感染带状疱疹的风险降低97.2%。

而默沙东Zostavax在50-59岁老年群体中的疗效数据仅为69.8%,在60岁以上老年群体中疗效更低。

鉴于如此优秀的数据,美国疾控中心更是直接建议,推荐Shingrix取代Zostavax,用于50岁及以上老年人群的免疫接种。

2020年,Shingrix全球销售额达到了19.89亿英镑。靠着自己研发的佐剂,在带状疱疹疫苗方面,葛兰素史克成功取代了默沙东的霸主地位。

未来,国内也会出现依靠佐剂逆袭的故事。有意思的是,同样有可能发生在带状疱疹疫苗领域。

截至目前,国内获批的带状疱疹疫苗,仅有葛兰素史克的Shingrix。据统计,中国每年约250万成人感染带状疱疹病毒,且近年来发病有年轻化的趋势。一款Shingrix,显然难以满足国内需求,缺口明显。

国内企业的入局,有望改变这一现状。例如,瑞科生物的REC610疫苗,采用了与Shingrix相似的新佐剂重组蛋白技术。

不过,瑞科生物REC610疫苗,应用了公司自主研发、对标AS01的新型佐剂BFA01,多项临床前研究显示其在免疫原性非劣于Shingrix。相比国内采用传统技术——减毒活疫苗的其他在研带疱品种,新佐剂重组带疱疫苗REC610的市场竞争力显而易见。

历史不会简单重复,但总是押着相同的韵脚。

2、极度稀缺的物种

尽管佐剂如此重要,但在全球范围内获批的产品却屈指可数。

一般佐剂不会作为一种药物被单独批准,而是作为疫苗的组成部分整体获批。从1926年*款铝佐剂发现到现在,近百年的时间里,FDA仅批准了5款新型佐剂,MF-59、AS01、AS03、AS04、CpG1018。

这些佐剂悉数由海外企业开发,我国目前还没有自主知识产权的佐剂在临床上获批。国内应用最广泛的仍是非常古老的铝佐剂。

新冠肺炎疫情的爆发,让新冠疫苗的研发成了热点。在新冠重组蛋白疫苗方面,国内也涌现出一批优秀的玩家,典型如智飞生物、三叶草、瑞科生物。

但有能力自主开发佐剂产品的,依然还只有少数玩家。

其中,智飞生物使用的是传统铝佐剂,三叶草生物采用的是Dynavax的CpG1018佐剂,只有瑞科生物采用的是自主研发、对标AS03的新型佐剂BFA03。

那么,为什么这么重要的佐剂,获批的产品却寥寥无几?只能说,佐剂的研发太难了。

首先,是安全性问题。

佐剂是配合疫苗注射到人体内的物质,安全自然是首要的要求。但难也就难在,一款安全又有效的物质,难以寻找。

而在过去,主要依靠个人研发经验,去设计不同的佐剂配方,无形中加大了难度。

现阶段新一代的佐剂,基本上是站在*代佐剂的肩膀上,改进而来。即便如此,开发依然难度依然很大。

其次,是佐剂的作用机制非常复杂。

一直以来,佐剂研究被称作是疫苗行业的“dirty little secrets”,这主要是因为人们对佐剂的作用机制了解较少。

截至目前,很多佐剂的作用机制,研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物机理的始终是一知半解。

这也导致,之前佐剂的开发只能遵循“经验科学”,俗称“三分实力,七分运气”。直到近年来,现代免疫学的发展,尤其是对固有免疫知识的积累,在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。

最后,是工艺放大的挑战。

这些佐剂配方中,通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分,例如水包油乳液中的角鲨烯油(来自鲨鱼肝)。这导致了两个问题,一是工艺稳定放大较难,二是原材料来之不易。

可不要小看了这一问题。有技术是*步,还要有本事把技术从实验室带到产业。由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题,Novavax就曾一再推迟其新冠疫苗申请上市的日期。

正是这些一个接一个的难题,限制了新型佐剂的研发进展,导致其成为疫苗行业的稀缺物种。

国外尚且如此,国内更不用说。2017年以前,中国资本市场对疫苗行业关注甚少,别说是研发佐剂的药企了,就算是研发疫苗的药企,掰着指头也能数得过来。这也是为什么,国内新型佐剂更加稀缺。

但这也从侧面反映出,拥有自主佐剂开发能力的国内企业,弥足珍贵。

3、国内企业突围战

近些年来,各高科技行业均高度重视国产替代,目的是自主可控,不受制于人。中国疫苗行业在参与全球竞争的过程中,首先要解决的,同样是“卡脖子”问题。

与芯片行业被“卡脖子”一样,在佐剂领域被“卡脖子”,后果同样很严重。

比如三叶草生物,其在新冠重组蛋白疫苗一期的实验中,使用了葛兰素史克的AS03佐剂和Dynavax的CpG1018佐剂。从免疫应答层面来看,AS03佐剂组的效果,要显著好于CpG1018佐剂组。

(图片来源:《TheLancet》)

不过,三叶草最终的II/III期全球临床试验,选择的是CpG1018佐剂。核心原因在于,三叶草生物遭遇葛兰素史克的“佐剂断供“,不得不用CpG1018佐剂。

更换佐剂,不仅推迟了三叶草生物新冠疫苗的研发,更让免疫原性受到影响,两大因素也让市场人士对这款疫苗的预期变得更加谨慎。

从这一点可以看出,对于重组蛋白疫苗企业来说,是否具备自主佐剂研发、生产能力,价值显然是不同的。

这不仅可以在生产端不限制于人,在研发端也会有显而易见的好处。因为佐剂与抗原的“配对”也讲究缘分,所以只有佐剂技术自主可控,疫苗企业才能拥有更多的选择,才能创造出更多、更广泛免疫应答的疫苗产品。

在这方面,瑞科生物依然是课代表。其新冠肺炎疫苗ReCOV,使用的是公司自主开发的新型佐剂BFA03。新型佐剂的使用令疫苗免疫原性大大提升。

根据一期临床数据,在ReCOV的首次人体试验中,接种2剂ReCOV 14天后,中和抗体GMT达1643.2 IU/mL,且血清阳性率(SPR)和阳转率(SCR)均达100%。

从中和抗体水平来看,ReCOV在全球范围内属于*水平,超过辉瑞和莫德纳的两款mRNA疫苗。并且,疫苗安全性也不错,其上市后的表现值得期待。

除此之外,瑞科生物还在4价、9价HPV疫苗中采用了新型佐剂,有望减少接种针剂数量,成为更多消费者*选择。

尽管疫苗研发是风险极高,但面对各疫苗领域的现有“霸主”,也唯有这些有望在临床上形成显著优势的疫苗,才有能力与之一战。

目前来看,国内疫苗行业对于新型佐剂的认知程度越来越高,也有不少玩家在佐剂方面展开尝试。未来,期待越来越多的国内企业在佐剂这一领域有所突破,让整个行业不再被“卡脖子”。