君实新冠口服药临床数据披露：它能否撑起明天？

一位药企创始人坦言，当前整个新冠口服药都没有市场，哪怕是辉瑞在中国的销售都可以忽略不计。但也有摩根等大投行的分析师预测，未来可能会有一个百亿或千亿市场。

2022-05-19 13:49 · 微信公众号：深蓝观　高翼/谭卓曌　　

新冠口服药，在奥密克戎毒株的大举侵袭下，已不仅仅承载一个药品的意义。在科学、抗疫政策、企业的市场和市值等诸多因素交织下，作为一款药已不堪重负。

一沾上“新冠口服药”的概念，一些名不见经传的公司马上变得炙手可热。

目前，它也成为一些明星Biotech的战场，例如君实。君实新冠口服药VV116，在一定程度上，也成为这家股价几经沉浮的千亿市值新宠的“未来的希望”。

成败在此一举。

2022年5月18日，国际期刊Emerging Microbes & Infections（下文简称EMI）刊载了一篇针对君实新冠口服药VV116的同情用药研究结果，评估了VV116的核酸转阴效果。但“因为整个样本都没有出现重症反应，因此暂无重症改善数据”。

EMI这本期刊，是由复旦大学医学院闻玉梅和美国马萨诸塞大学医学院卢山两位华人教授创办、立足中国面向全球的一本感染类医学期刊，影响因子不低（7.2）。

试验3月份启动，5月中旬正式发表，这个速度离不开这本杂志审稿快、对华人友好的属性。

研究结果显示，VV116相比干预组提高核酸转阴三天（8.56 VS 12.17）。此前深圳三院一则关于辉瑞新冠口服药Paxlovid的病程研究（9.92 VS 12.17），君实在提高核酸转阴方面，不比辉瑞P药差。

EMI论文，是*国产新冠口服药经过同行评议的临床研究结果报告，但此次研究中，全部纳入的136名患者均未出现重症情况，这也再次把中国新冠口服药临床审评的问题摆上了台面。

在最新的极高感染率、极少重症患者的奥密克戎流行株面前，新冠口服药三期临床的国家药监局审批标准，依旧是以症状改善为“临床终点”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”。

而在今年4月，君实生物在上海瑞金医院开展了一项和辉瑞新冠口服药paxlovid的头对头试验，4月底已完成患者入组。这项试验，据业内人士介绍，在相关部门的帮助下：进展极快，不管在审批速度还是不断更改的病人入组数量上，都有着超越一般流程的效率。

但这项“头对头”临床试验的方案设计，也颇受争议。

辉瑞的paxlovid，开展新冠口服药临床试验时，新冠疫苗在美国还没有大规模接种，当时的新冠病毒还没有产生像奥密克戎那样的变种，在美国特定的人群中导致的住院率和重症率都较高。辉瑞的临床测量目标包含住院患者在医院和重症监护室停留的天数、死亡患者的比例，这是paxlovid通过FDA审批的关键数据。

那么，在奥密克戎毒株感染的入组病人中，重症率极低且大多数可能接种了疫苗，那么这项“头对头试验”意义有限，更有点像君实的“曲线救国”。

01、新冠口服药“大步流星”

公共卫生事件下的应急药品，核心要素就是快。早在2021年上半年，国内医药行业一致预期是在中国的防疫政策下，不会出现大规模的新冠患者，因此也不需要大量的新冠治疗类药物；但随着病毒变种传染性加快，以及中国终归需要打开国门这两点，新冠治疗性药物也越来越被提上日程，尤其是给药方式更方便、可及性更高口服药。

君实是最早布局新冠口服药的企业之一。

早在去年10月，君实官宣和旺山旺水达成全球除中亚五国外的合作，便启动了一系列临床，2021年年底在乌兹别克斯坦完成中重症的二期临床之后，很快收到了乌方的EUA，也成了国内*在海外批准上市的新冠口服药。

今年开年以来，君实分别开展了一项重症标准治疗对照研究（也就是此次EMI发表的文章），以及其他三项轻中症状研究，这是除开拓和真实生物两款“成熟药改新冠适应症”之外进度最为靠前的本土新冠口服药了。

而在4月君实生物在瑞金开展的头对头试验里，据一份网传纪要透露，此次头对头试验临床观测终点有二点：特续临床恢复的时间，重症率转化和全因死亡（最新修改只保留了前者，即临床改善）。

试验最初设计样本是400多例，全部在瑞金医院，后来考虑到单中心数据说服力不够，又分别在新华等医院纳入不少新病例，已经有800多例入组，最近又说增加至1200例——对人数样本的不断变化，一位业内人士认为，这在常规的临床实验中是不被允许的，但这次显然有“特事特办”的成分在里面。

此次实验虽然是单盲试验，但考虑到辉瑞的paxlovid已经在美国FDA和中国CDE都收到过EUA批件，并且成功进入医保，VV116的核心目标在于快速获批，而双盲设计需要更多的前期准备（比如把药片做得一模一样），单盲设计是在临床速度和研究质量上面更多偏向了前者。

据上述人士透露，此前，瑞金的这个头对头实验是一个IIT（研究者发起）试验，但后来改成了一个注册性临床，这么一改，省去了很多中间步骤，比如一开始省去了通过遗传办审批的30-60天的时间，后来又补办的材料——这是君实的VV116能在一个月内把实验做完的核心原因之一。

而在疫情的压力之下，研究机构、监管、伦理等等各方角色也都一路开绿灯，在推着国产新冠口服药前进。

但奥密克戎传染性强致病性弱的条件下，国内新冠口服药审批指导原则例强调的“重症改善率”，仍是阻碍很多新冠口服药的临床进度的一大难题。

02、监管的两难抉择

2022年2月17日，CDE发布的《新冠药物的临床指导原则》，在“有效性终点”的设计上，依旧是按照包括“住院或死亡患者比例”“恢复时间”等症状改善的终点。这也意味着，如果不按照“症状改善”的指标做临床终点，基本不会被获批做三期临床。

但今天EMI发表的VV116的研究结果里面提到了很现实的一点：用药组和常规干预组的患者全都没有发展成重症，这里面也就没有了研究的空间。因为奥密克戎的感染使得感染人群大多是无症状感染者和轻症，重症和住院人数占比极少。

这也是困扰很多新冠口服药研究者的难题。

辉瑞的新冠口服药Paxlovid当时针对的是德尔塔毒株，在美国特定人群中导致的住院率和重症率都较高，所以当时P药也有可以研究的空间，而FDA对新冠药物的审批，也很严格地以“改善重症、住院率”为主要终点。

一度有专家呼吁将“降低病毒载量”这一指标作为主要的临床终点，但这一指标又过于简单，防控专家吴尊友在前不久一次讲话中明确否决了这一做法：“病毒载量不属于三期临床试验的主要指标，三期临床试验指标的选择应当还是取决于对疾病严重情况的观察。病例在国内外都可以获得，需要与医院、医生进行联系合作。临床难做不应该是药监局降低审评标准的理由。”

此次EMI发表的研究结果，也仅仅是围绕“核酸转阴天数”去做的讨论，考虑到核酸阴性结果是通过病毒载量确定的，这次结果仍没有逃离病毒载量这一指标。

但是在和Paxlovid头对头实验中，虽然加入了重症改善的指标，但如果已经上市的P药在“重症改善率”这点上针对奥密克戎毒株同样做不出和安慰剂有差异的阳性结果，VV116只要做到非劣效结果，监管没有理由不批。

当然会有人觉得跟一个没有做出阳性数据的药做非劣对比，这个监管标准有些过低，但这也回到了一个问题：监管当时为什么要批P药？

这大概也是君实和各研究方在今年4月启动头对头临床研究的初衷之一。

国内其他新冠口服药研究者同样面对该问题，但并不是所有申办方都有如此条件去和辉瑞做头对头试验，比如P药的采购成本都不是一个小数目。

但也有另辟蹊径的。

先声药业在前日披露了一项关于暴露后预防的临床试验获批的通知，直接跳过了治疗效果，研究新冠口服药的预防效果。此前辉瑞的P药关于新冠预防的临床并没有成功，先声这个临床，有一些“迎难而上“的感觉，但同样也是当前新冠口服药审批环境下的一个选择。

在奥密克戎毒株大流行的情况下，降低病毒载量、降低传染率同样有着很重要意义。但药监作为药品质量守护的最后一道关卡，如何在“降低病毒载量”和“减轻症状”之间平衡，根据最新毒株奥密克戎的特点，也是监管部门的一个挑战。

03、对君实的影响

关于新冠口服药，每隔一段时间，市场都会平地雷起，推出一个新药诞生的重磅消息，再造一个国产药企的神话。在这场与新冠病毒的竞赛之中，VV116并不是*个，也不会是最后一个。在它之前，瑞德西韦、阿兹夫定，甚至连花清瘟、千金藤素，都曾是资本炒作的宠儿。

这符合当下的一个情绪点——在没完没了的疫情之下，我们迫切需要一款明确有效、能治疗轻症并防止病情恶化，而且是自主可控的国产新冠口服药。

无论是真实生物的阿兹夫定（抗艾核苷类双靶点药物）、开拓药业的普克鲁胺（雄激素受体拮抗剂），还是君实生物的VV116，谁会成为*获批的国产新冠口服药自然备受瞩目。而当VV116一再用事实证明疗效时，这无疑给颓靡的市场，带来了一份信心。