DS8201教你做人：做创新药难，做HER2靶点创新药更难

几十年来，HER2靶点就像一个百宝箱，从单抗、小分子到ADC，每每涉猎一个新领域，HER2靶点都能给医学界带来惊喜。

24年前，靶向HER2的曲妥珠单抗改变了乳腺癌患者的命运，为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗方式。

只不过，曲妥珠单抗对HER2低表达人群无效。要知道，乳腺癌患者中HER2阳性约占15%，剩下的都是HER2阴性乳腺癌，其中HER2低表达占比45%-55%。

如今，惊喜再次发生。

在今年的ASCO大会上，DS-8201为HER2低表达乳腺癌患者的命运带来转机。根据临床结果，DS-8201将HER2低表达乳腺癌患者无进展生存期延长了半年，总生存期延长了10个月。

DS-8201首次突破HER2界限，这不仅是它一个人的成功，更称得上是HER2靶点研发的一大里程碑事件。

不过悲喜总是相伴而来。DS-8201强悍的表现对于后来的药企来说，则成为了跨不过去的天堑。可以说，有DS-8201在前，在HER2靶点上后来者很难再找到一条前进的路。

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狂热的HER2靶点

要说近期最火热的靶点，那么HER2靶点一定榜上有名。

即便距离被发现已经快四十年了，人们对于HER2靶点得研发热情丝毫不减。

HER2即人表皮生长因子受体2，当其被激活时会启动导致细胞增殖和肿瘤发生的多种信号通路，其在多个癌种中都发现了HER2的高表达。例如，在15-30%的浸润型乳腺癌中HER2过度表达，在胃癌中则为10-30%。

这意味着，HER2靶点有成为一个泛癌种靶点的潜力。不过，目前在HER2靶点上研究最多的方向还是用于乳腺癌治疗。

在乳腺癌患者中，如果发现HER2阳性，则意味着乳腺癌恶性程度会更高，更容易出现疾病进展，也更容易复发和转移。

因此，通过抑制HER2靶点，控制乳腺癌的发展也成为了可行的方法。

乳腺癌作为全球女性发病率*的恶性肿瘤，患者群体庞大，这也使得仅凭借乳腺癌这一大适应症，就能为HER2靶点带来巨大的想象空间。

早在1998年，*款用于乳腺癌的HR2单抗曲妥珠单抗就获批上市。自上市后，曲妥珠单抗的销售额一路飙升，在2012年时全球销量额突破60亿美元，至2019年专利到期，曲妥珠单抗全球累计销售额接近940亿美元。

在曲妥珠单抗专利到期后，罗氏开发的另一款HER2单抗帕托珠单抗童同样也获得了不菲的收入。

基于庞大的市场空间，围绕HER2靶点的药物研发从来没有中断过。

Insight数据库显示，目前全球范围内针对HER2靶点的新药约有318项，从单抗到小分子药物再到ADC，后来者络绎不绝。

其中，HER2单抗方向新药数量数量最多，但这一领域仍由两个老药曲妥珠单抗、帕托珠单抗独领风骚，能与之匹敌的竞争药物尚未出现。目前，这一领域的这些新药也大部分是二者的生物类似药。

仅仅在国内，就有46种HER2单抗的生物类似药在研。截至目前，国内已有复宏汉霖、安科生物、博锐生物、正大天晴四款曲妥珠单抗的生物类似药获批上市。

ADC领域，才是HER2创新药真正的战场。

早在2010年，第二代HER2 ADC药物T-DM1就已经上市，但彼时T-DM1虽有效，却未达到惊艳效果，也就没有吸引太多关注的目光。

真正让HER2 ADC热度到达顶点的是DS-8201。DS-8201的问世，让市场真正看到了HER2 ADC 药物的潜力，众多药企纷纷开始押注。

Insight数据库显示，全球范围内在研的HER2 ADC药物达62种。其中，仅国内在研的HER2 ADC就有23种，不论是大药企恒瑞医药、复星医药、石药集团，还是Biotech美雅珂、多禧生物有所布局。

尤其是老大哥恒瑞医药，管线中既有二代ADC药物T-DM1的生物类似药SHR-A1201，又有三代ADC药物DS-8201的me too产品SHR-A1811。

围绕HER2靶点的争夺赛已经开始。但令大家措手不及的是，这场比赛开始即是结束。DS-8201既是HER2 ADC热潮的引领者，也将成为终结者。

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DS-8201终结HER2靶点之争

随着DS-8201的临床试验结果陆续出炉，这场关于HER2靶点的竞赛，胜者已定。

自上世以来，DS-8201创造了许多辉煌的战绩。去年11月，DS-8201在头对头临床试验中，击败了二代HER2 ADC 药物T-DM1，并在不久后成功取代T-DM1跻身乳腺癌的二线疗法。

这几日，DS-8201又拿下了一座针对HER2低表达的“圣杯”。关于这一点，不少业界大咖直言，DS-8201开创了一个治疗乳腺癌的新时代。

实际上，业界对DS-8201的这句评价并不算夸张。DS-8201正在开创一个HER2低表达乳腺癌精准治疗的时代。

在以往对于乳腺癌的分型中，会根据HER2的表达将乳腺癌分为HER2阳性和HER2阴性两种类型。而不同的分型意味着，治疗方式、可用药物的不同。

医生划分HER2阴阳，依靠的是免疫组织化学分析（IHC）对癌细胞进行染色，根据癌细胞的染色反应进行分级。

如有超过三成癌细胞有强烈染色反应，即属于3+，妥妥的HER2阳性；

如有两成癌细胞出现染色反应，那么需要再用原位杂交（ISH）技术检测HER2基因扩增的情况来判定，如果ISH无扩增即为HER2阴性、ISH有扩增即为HER2阳性。

如果有一成癌细胞或者没有癌细胞被染色，即ISH为0或者1+，则都判定为HER2阴性。

对于HER2阳性患者，有一系列靶向HER2的药物可以用，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等等。但是，对于HER2阴性的患者来说，就只能使用化疗这一种手段。

实际上，在HER2阴性患者中，是有一些HER2低表达患者的。为什么他们也会被列入阴性呢？原因在于即便有HER2表达，但因表达量太少了，HER2药物对他们也不起作用。

所以这部分HER2低表达患者就成了“被神遗忘的孩子”，无药可用。并且，这还是一个很庞大的群体，乳腺癌患者中HER2阳性约占15%，剩下的都是HER2阴性，其中HER2低表达患者占比45%-55%。

面对庞大的HER2低表达患者群体，也有不少药企尝试。但曲妥珠单抗、帕妥珠单抗先后告败，随后二代ADC药物T-DM1及小分子药物拉帕替尼也均折戟于此。

DS-8201则为这些HER2低表达患者，带来了新的希望。在今年的ASCO大会上，DS-8201展现出对于HER2低表达患者的治疗潜力。

在一项名为DESTINY-Breast04的三期临床试验中，在对58名HR阴性患者的探索性分析后，DS-8201组和化疗组的客观缓解率分别为50.0%和16.7%；DS-8201的中位无进展生存期为8.5 个月，与化疗组的2.9个月相比，将患者的无进展生存期延长了近半年时间。

在中位总生存期上，与化疗的8.3个月相比，DS-8201将患者的总生存期延长了10个月，达到18.2个月。

这意味着，今后那些HER2低表达乳腺癌患者将有药可用。

基于这些数据，分析师Andrew Berens预测，到2030年DS-8201仅针对HER2低表达患者的销售额就可能达到46亿美元。 

可以说，在HER2靶点上，DS-8201以一己之力战胜了二代ADC、单抗、化疗。这无疑也对后来者产生了巨大的挑战，DS-8201几乎已经交上了一张接近满分的答卷。

后来者要想超越DS-8201只能做到满分。但是一张试卷，从70分到90分容易，但要想从90分到满分就不容易了。在HER2-ADC这个方向，DS-8201已经把路堵死了，后来者只能绕路而行。

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“头铁”还需自身硬

回到国内药企来说，DS-8201的压力同样给到了国内一众fast follow者。国内也有几家“头铁”的药企布局了HER2低表达乳腺癌患者。

比如，荣昌生物的RC48。

作为第二代ADC药物T-DM1的follow产品，RC48无疑是幸运的。成功赶在赶在DS-8201之前，在国内抢滩登陆，并且还“头铁”地布局了HER2 低表达乳腺癌患者。

这一策略在立项时来看是没有问题的。

毕竟，当时HER2低表达患者的临床需求仍未被满足，巨大的市场有待挖掘。在没有DS-8201珠玉在前的情况下，RC48在2021年在ASCO年会上公布的一期数据也说得过去，针对HER2低表达患者客观缓解率为39.6%，无进展生存期达5.7个月。

但是，没有对比就没有伤害。在如今DS-8201的对比之下，RC48无疑相形见绌。

RC48的尴尬也并不是个例。

毕竟，国内大部分药企，此前的follow对象都是第二代ADC药物T-DM1。但目前第二代ADC都已经被拍在沙滩上了，更何谈国内的“slow follow”选手。

其实，回到fast follow策略本身，这一策略并不不妥之处，问题的关键在于follow的方式。

如果仅仅依靠照搬照抄式follow，甚至把缺点一起搬过去，这显然是不合理的，做出来的产品也只能是me worse。

典型如同百奥泰的BAT8001，从设计之初就以T-DM1的me too产品为方向，从药物动力、药物代谢到临床的有效性和安全性上，都原封不动照抄T-DM1。

但是T-DM1作为一个已经上市多年的ADC，一直以来因为毒性问题受到的非议就不少。因而，最后BAT8001的临床结果出来，做成了一个me worse也就不意外。

回到当下的HER2 ADC赛道，虽然看起来HER2 ADC拥挤不堪，大有重现PD-1同质化历史的趋势。但与PD-1不同的是，ADC药物的门槛更高，在前者的基础上做出自己的尝试与改良，针对存在的问题进行优化的fast follow产品还是有机会跑出来的。

比如说，大家都知道DS-8201最令人诟病的副作用是间质性肺炎，那么如何优化ADC能够降低间质性肺炎的发生，或许是fast follow药物未来的破局之道。

药企在新药研发方面的尝试与努力，向来都是值得鲜花与掌声的，但如果仅凭一腔热血去硬刚，带来的只会是没有必要的折损。

“头铁”还需自身硬，想要挑战强大的对手，国内创新药还需要更强、更快。

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