HPV九价疫苗的自我修正：扩龄、减次，未来男性可享

这并不是一个容易实现的目标。但在厂商入局、防护意识增强的当下，与HPV的硬仗胜率在变高。

2022-12-09 15:37 · 36氪　周鑫雨苏建勋　　

预计未来4年左右，就有可能看到国产九价HPV疫苗上市；10年之内，更高价型的疫苗也很有可能面世。

黄牛代拍、出国救急、摇号中签率不足2%……HPV九价疫苗的火爆程度，较于明星演唱会也不遑多让。

九价疫苗接种热情*，源于人们对HPV（人乳头瘤病毒）所引发的宫颈癌等疾病的恐惧。HPV疫苗的价数代表着能够预防的HPV病毒亚型种类。

相较于二价和四价疫苗，九价除了能够防护约90%的宫颈癌，还增加了对能引起尖锐湿疣的亚型的预防，是目前世上防护HPV范围最广的疫苗。

但相较于庞大的接种需求，HPV九价疫苗的签发量并不多。目前，内地获批的九价疫苗仅美国制药公司「默沙东」的“佳达修9”。数据显示，2021年上半年，内地的九价疫苗批签发量为1109.7万剂，但在过1.2亿的获批接种人群面前依然捉襟见肘。

由于研发迟、上市晚，以及研究数据的缺失，让九价疫苗在内地的适用人群范围也受到更严格的管制。自2018年默沙东九价HPV疫苗「佳达修9」获批在内地上市以来，九价疫苗的获批接种人群为16-26岁的女性，而非默沙东美国官网中提到的“9-45岁男女性”。

2022年8月30日，美国制药公司默沙东在官网上宣布“佳达修9”的新适应症获得中国国家药监局批准，适用人群拓展至9-45岁适龄女性。

随后杭州市率先扩龄，宣布自12月1日起9-45岁适龄女性可接种HPV九价疫苗。在更多女性为此叫好的同时，一个现实困境也摆在待接种者面前：九价疫苗更难抢了。

01 二价赛道渐挤，国产九价还在路上

长期以来，国内乃至全球的HPV疫苗市场被英国葛兰素史克（GSK）和美国默沙东垄断。

直到2020年，「万泰生物」和厦门大学共同研发的大肠杆菌重组蛋白宫颈癌二价疫苗“馨可宁”获得国家药监局的上市批准，国外厂商垄断的局面才有所破解。今年5月，「沃森生物」毕赤酵母重组蛋白宫颈癌二价疫苗“沃泽惠”的上市，则再次打开了国产HPV疫苗的局面。

国内厂商入局带来的是HPV二价疫苗的大幅降价。“馨可宁”单支签发价为329元，“沃泽惠”不同规格的市场定价在319-329元，将单支定价近600元的GSK二价疫苗的价格压缩了近50%。

而在对宫颈癌前病变的预防能力上，疫苗专家陶黎纳介绍，已上市的3款HPV九价疫苗都面临着样本量不够的问题，保护率的可信区间都较宽。

比如“沃泽惠”的说明书显示其保护效力为78.59%，而「95%可信区间」为（23.29,96.06），意味着疫苗防护效力为78.59%的可能性有95%的概率落在23.29%-96.06%。同理，防护效力为100%的“馨可宁”的「95%可信区间」为70%-100%。

二价HPV疫苗的防护效力和95%可信区间。数据来源：国内上市二价HPV疫苗的说明书；图源：36kr制图

在没有一款二价疫苗被证明具有100%的真实防护力的情况下，陶黎纳认为需要再真实世界中展开更多的研究。但从临床结果来看，几款疫苗都有能够获批上市的基本保护效力，而两款国产疫苗的优势在于性价比很高。

目前，四价和九价疫苗仍处于默沙东一家独大的局面，“佳达修9”的单支签发价为1298元。九价疫苗迎来“价格悬崖”，还得等待国产厂商的入局。

但为何国产九价疫苗姗姗来迟？答案有两个：技术突破难、实验数据少。

“馨可宁”研发团队成员解释，一方面，采用基因工程技术制备高活性的疫苗抗原非常困难。在GSK和默沙东占据专利布局的先发优势的情况下，国内厂商进行技术突破的难度很大。

另一方面，由于HPV流行病学上的数据较少，因此三期临床试验的周期很长，需要5年甚至更长时间。

结果而言，从2010年进行一期临床试验，到2019年最后一天拿到上市许可，“馨可宁”花了整整9年。而有关抗原表达技术路线的探索，从2002年就开始了。

现实而言，HPV疫苗依然存在广阔的市场空间，尤其是供不应求的九价。接近万泰和沃森的卖方估计，内地HPV疫苗政府采购量将达到约200万支，而市场销量预计会超过5000万支，这侧面证明自费市场依然是HPV疫苗最为广阔的市场空间。

不少国内厂商已经开始布局九价疫苗。国金证券的数据显示，目前国内至少有17款HPV疫苗系列产品正在研发中，其中8款与九价相关。「万泰生物」「瑞科生物」「康乐卫士」「上海博唯」四家国产企业均已启动Ⅲ期临床。

今年3月，「康乐卫士」在北交所发布的招股书中表示，公司预计于2026年底完成全部受试者随访并提交九价HPV疫苗（女性适应）上市申请，计划在2027年获批上市；8月25日，「瑞科生物」在中报业绩中提及HPV九价疫苗REC603的上市申请提交时间为2025年。

“馨可宁”研发团队成员告诉36氪，预计未来4年左右，就有可能看到国产九价HPV疫苗上市；10年之内，更高价型的疫苗也很有可能面世。

不过为了排上一针九价疫苗而推迟接种，反而得不偿失。诸多研究证明，越早接种，HPV疫苗的防护效果更好，青少年群体接种疫苗后的抗体表现普遍优于成年人。中国优生科学协会阴道镜和宫颈癌病理学分会(CSCCP)主任委员魏丽惠介绍，不要为了等九价而延期接种，二价和四价的防护力也足够。

02 规范正在修正，未来男性也能接种

从获批上市以来，HPV疫苗的研发、接种就不是最终形态。随着现实接种数据的大量呈现，不少HPV疫苗接种的规范也在被修正。

首先是建议接种次数的变化。今年4月初，WHO免疫战略咨询专家组（SAGE）宣布了一项会议结果称：“单剂量HPV疫苗即可提供可靠的保护，与2剂或3剂的接种方案效果相当。”同时SAGE建议，各国可为9-14岁的女孩和15-20岁的妇女选择1剂或2剂的接种方案。

这一接种方案宣布后，万泰的股价在2022年4月14日至4月25日间跌了20%，默沙东的中国代理厂商「智飞生物」股价则跌了31%。今年4月22日，「智飞生物」证券事务部相关人士接受采访时暧昧回应：“目前中国境内上市的四价和九价HPV疫苗免疫程序为3剂次，我们建议消费者按照监管部门批准的HPV疫苗说明书进行接种。”

有关单剂量接种的效果能否匹及三剂，学界尚且存在争议。“馨可宁”研发团队成员介绍，目前的实验可以证明单剂接种的防护效果在短期内与二三剂相当。

不过，两剂次接种已逐渐在国际上得到认可。早在2013年，GSK二价疫苗“希瑞适”的两剂次接种程序已经在欧洲获批。今年5月30日，“希瑞适”再次获得美国国家药监局的批准，两剂次接种程序的适用人群为9-14岁的女性。

由于宫颈癌的发病率和致死率较高，在HPV疫苗供不应求的现实困境下，女性是优先接种人群。不过在疫苗量产的未来，国内男性也有望享受接种福利。

药物临床试验登记与信息公示平台显示，默沙东以及「唯博生物」、「康乐卫士」等国内制药厂商正在对中国适龄男性进行HPV九价疫苗的临床研究。