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「救命药」的四重死亡陷阱

中国新药出海的路还很长，无论是药企还是创新环境，需要修炼的内功还有很多。

2023-01-07 13:36 · 虎嗅网　陈广晶　　

生存还是死亡，有时候可能没有太多选项。

对中国创新药企来说，更是如此——明知出海九死一生，但不出海必死。

2022年12月初，FDA正式拒绝国产PD-1信迪利单抗上市申请之后，合作多年的跨国药企礼来和中国创新药企业信达生物，分别退回和收回了这款药的海外授权，至此该药*轮出海尝试正式宣告失败。

数以万计的医药人见证了整个过程，其中有相当比例是来自相隔8小时时差的中国。此后，围绕信达的案例在中国展开了多轮线上线下的讨论，信迪利单抗也成了中国创新药出海历史上*个被钉在墙上的“蝴蝶”。

而10个月前，这场失败已有苗头。在肿瘤药物专家委员会议(ODAC）上，研究者代表和礼来的企业代表向5名FDA（美国食品药品监督管理局）官员和15名专家介绍了一款中国产的肿瘤免疫“神药”PD-1——信迪利单抗。

除了常规的研发数据，他们强调了这款产品在价格上的优势，同时着重提出，这款药物是以单一“国外数据”为主的情况下在美国寻求获批。

这种强调多少带有点挑衅意味，因为此前FDA极少批准以国外临床数据为主的药。这遭到FDA官员怒斥不专业、“事先没有沟通”，连2015年以前中国临床数据造假问题严重的老账，也被翻了出来。最后这场长达5小时的讨论，以专家组14:1的投票结果并要求企业补充数据告终。

信达生物和礼来首次牵手还是在七年前。

早在2015年3月，信达生物和礼来首次合作，共同开发和商业化的产品里就有信迪利单抗。里程碑和首付款总额达到15亿美元。这在当时的中国医药圈还引起过轰动。信达生物更是将这场合作比作“中国穷小子牵手美国‘白富美’”。

2015年，中国已有多个同类产品申报了专利，信迪利单抗并不是进展最快的。君实生物、恒瑞医药都走在他前面。但他却是较早获批上市的产品。

礼来的加盟似乎确实起到了催化的作用。仅用27个月，信迪利单抗就完成了从拿临床试验批文到上市的过程。2018年底，信迪利单抗获批上市，成了第二个国产PD-1。

2019年，信迪利单抗的非小细胞肺癌临床数据公布，根据其在中国开展的1期临床数据显示，联合安罗替尼一线治疗非小细胞肺癌，对疾病的客观缓解率72.7%，疾病控制率达到了100%。这样的数据，初步显示了这款药的潜力。

2020年，礼来与信达生物着重围绕信迪利单抗开展合作，以8.25亿美元的里程碑款，获得了该药的海外授权。但是在与FDA开过两次会以后，礼来并没有在美国开展临床研究。这也导致了最后在FDA获批上折戟的后果——只有以中国临床试验为基础的数据。

来自2022年2月10日ODAC线上会

只是，当时谁也没想到，信达受挫只是开始。信达生物之后，今年中国创新药已经在出海领域遭遇了至少5次挫折——万春医药、和黄医药相继传来了不好的消息消息，百济神州、君实生物、天境生物的产品亦是通关之路阻碍重重。

美国是全球*大市场，到2021年总规模达到5800亿美元。严格的知识产权保护、自主定价权和强大的医保支付体系，使这个大市场几乎成了全球新药研发的发动机。全球的创新药都要经过FDA批准，才能打开全球市场大门，实现创新药高投入、高回报的闭环。登陆美国医药市场热土，几乎是全球有野心的创新药企必经之路。

换句话说，在逻辑上，中国的创新药企要想实现高利润，就需要进入全球市场，而进入全球市场的*渠道，就是去适应美国的游戏规则。

根据新浪医药统计，1996到2019年，美欧日首先获批的721个药品中，498个美国*批准的。2009年到2019年间，有94个药品是美国独享，欧盟、日本、中国都没有批准。

中国自从2015年药品审评审批制度改革、加入ICH（人用药品注册技术要求国际协调会），不仅加快了新药上市的速度，也将中国医药市场接入了全球轨道，中国的临床试验水平与国际水平差距逐渐缩小，其实理论上说，美国也会承认来自中国的临床试验数据。

目前微芯生物的西达本胺、百济神州的泽布替尼、南京传奇生物的CAR-T等，都借助药品审评审批制度改革带来的红利成功杀入了海外市场。

但这毕竟是少数，必须让更多创新药出海才能打响中国药的品牌。license-out，即通过*授权、许可卖出在研药品等方式与跨国药企合作，实现“借船出海”。这也被视为是创新药出海的*方式。

“我认为寻求与国外大药企的合作，是中国创新药出海必由之路。”南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士向虎嗅表示，国外大药企比中国企业经验更丰富，有很多成功的案例。“假如没有选择跟强生合作，传奇生物的CAR-T出海，可能也不会这么顺利。”

但即便如此，这条相对稳妥的路上，也是暗礁丛生，有很多“坑”。

中国新药“license-out”有哪些“坑”？已有的失败经验中，哪些可引以为戒？接下来的出海之路应该怎么走？

数据“坑”：临床数据来源单一

信达生物被FDA拒绝的原因，主要是单一数据来源问题。

不过事实却没有那么简单，这里既有美国药品审批标准的调整、有美国政府对药价居高不下的苦恼，也有PD-1研发过剩所造成的审批门槛水涨船高。

对于新药上市，FDA有一套严格规范的规则，一款药品需要经过临床前、临床1期、2期、3期试验才能进入新药注册申请环节。在整个实施的过程中，从试验设计开始，还需要与FDA保持充分的沟通。

随着精准医疗的精进，人们也越来越清楚，一款药品并不是对所有人都有效，针对具有哪些特点的人使用效果会更好也是FDA越来越关注的重点。因此，试验设计的科学性和受试者的多样性都很重要。

不过，对于中国创新药，FDA曾经给过“网开一面”的口头承诺的。

2019年4月，FDA肿瘤学*中心主任Pazdur曾在美国癌症研究协会公开表示，欢迎中国创新药到美国上市，只要药品质量过硬，哪怕只有中国临床数据，美国也会接受。

只是从较早就碰壁的万春医药等药企的情况看，这张“支票”已经过期无法兑现了。但是新药研发周期长、对新的变化并不敏感，再加上投资市场的“绑架”，很多药企难以掉头，即便是承诺过期，却也只能硬着头皮继续去兑现，结果可想而知。

从根源上说，美国其实也很希望引入性价比高的创新药，也正是因为这个原因，才会对中国创新药作出“网开一面”的口头承诺。1980年代以来，日本的药企，就曾凭借质优价廉的me-too类（具有自主知识产权，药效和同类突破性的药物相当）新药打开过美国市场。他们的兰索拉唑、坎地沙坦、半托拉唑、硼替佐米等，都是最高年收入超过10亿美元的产品。凭借这样的形式，日本诞生了不少跨国药企。

Pazdur前述讲话的2019年，也是美国降药价的呼声很高的时期。时任美国总统特朗普甚至扬言要将美国药价降到全球*。直到今天美国政府也在尝试引入“灵魂谈判”等手段降低药价。

礼来联手信达生物初期，就提出要用“颠覆性”低价挑战美国“PD-1/PD-L1俱乐部”。在ODAC投票之前，礼来还通过投资人交流会放出信迪利单抗价格会比同类产品低40%的信息，并表现出了对获批的信心。

多位国内行业人士也倾向认为，礼来在申报前确实与FDA有过初步沟通。

只是这个“初步沟通”看来成效有限，最后FDA以“中国数据不能推广到美国癌症患者”为由拒绝信迪利单抗的上市申请。

临床数据来源单一，不足以支撑获批，也同样绊倒了万春医药的普那布林、和黄医药的索凡替尼。

也有行业内外人士认为，这是地缘政治下FDA给中国新药设下的“隐形天花板”。

这样推测的原因是，临床数据来源是否单一，并不是FDA审批新药的硬性要求。历史上，也曾有过类似K药（FDA*批准上市的抗PD-1免疫疗法）只做到1期临床试验就加速批准上市的案例。2019年获批的百济神州的泽布替尼，也是主要基于中国临床数据。

那么信迪利单抗被FDA拒绝的原因究竟是什么？

“关键是从试验结果能不能看出是重磅药的潜质。”郑维义告诉虎嗅。

重磅药一般是指年销10亿美元以上的药物。能有这样的市场竞争力，除了要看销售能力，根源上，还是要看产品的疗效和适应症开发的潜力。

后续试验证明K药确实是PD-1中的佼佼者，全球获批适应症达到30个，成了现阶段的“免疫*”。泽布替尼也在前不久公布了与伊布替尼“头对头”试验结果，证明了自己确实是“best-in-class”（同类*），这也从侧面证实了FDA对于药物潜力的判断。

因此，也有业内人士指出，FDA拒绝信迪利单抗上市申请，实际上是将中国创新药“出海”门槛提高了。

这指向了一个扎心的事实——很多产品出海受挫，除了有生不逢时的无奈，也不得不承认，无论是试验设计问题还是产品本身的原因，至少重磅药潜力还没有充分展示出来。

赛道“坑”：选择哪个适应症入手

很多中国创新药在面对FDA新药审批体系时，俨然还是“不会走”的状态，就已经开始想着要跑了。

药品注册申请，是药品上市前的最后一关，获批后就可以上市销售了。在此之前，企业可以针对各种有潜力的病种进行研究，但是，真正到申请上市这一步，只能选择一种适应症，后续随着研发的深入，可以陆续递交申请扩展药品使用范围。

而*个适应症是*有战略意义的，如何选择，其中大有学问。

患者众多的适应症是大适应症，因为需求量大，销售额有保障，相应的竞争也更加激烈，FDA的要求也更高；患者人数少的适应症，比如罕见病，是小适应症，上市后销售量没保障，也很难很快收回成本，但是门槛相对更低，只要比已有疗法效果稍好，就可能获批，这也是FDA鼓励这类药品开发的策略。

上述原则看似简单，实战中却是连经验丰富的大药企也会踩坑的环节。

以信迪利单抗出海的案例看，他们不仅基于中国为主的临床数据，还选择了非小细胞肺癌这种大适应症。

肺癌是全球患病率最高的癌种，非小细胞肺癌在其中占比达到80%，全球肺癌治疗市场规模可以达到1000亿元以上。根据第三方国际市场研究机构Research and Markets预计，到2027年，仅非小细胞肺癌市场就将超过1400亿元。

对于很多适应症众多的药品，甚至有“得肺癌者得天下”之说，比如“准药王”默沙东的PD-1可瑞达（俗称K药），当年也正是靠首先获批肺癌适应症，才与竞争者跨国药企百时美施贵宝的欧狄沃（俗称“O药”）逐渐拉开距离的。

但是，对于刚刚涉足创新药研发不久的中国药企来说普遍面临的问题是，本来产品就是跟进式的，时间上已经滞后，产品本身也没有达到远远超过前人的程度，贸然挑战竞争如此激烈的大适应症，在很多时候并不是明智之选。

实际上，肺癌也确实是中国创新药出海受挫最集中的领域。

以信迪利单抗为例，到2022年2月，距离礼来和信达生物首次承诺用“颠覆性”定价来打破美国肺癌等癌症高价市场，已经过去了7年。

本来就非常拥挤的非小细胞肺癌赛道，又多了不少新药。PD-1抑制剂中，K药也已经获批一线疗法。根据全球肿瘤医生网统计，美国FDA批准上市的非小细胞药品总数已经达到30款，覆盖11个靶点，其中仅PD-1/PD-L1抑制剂就有5款。

信迪利单抗只有中国临床数据，而且不是与已获批的类似疗法做“头对头”研究（直接比较研究，也就与已上市药品而不是安慰剂做对照试验），仅凭低价，确实很难说服FDA的专家组了。

信迪利单抗受挫之后，与百济神州合作，正在推动另一款国产PD-1替雷利珠单抗出海的跨国药企诺华紧急调整策略。

2022年7月，在诺华第二季度电话会上，该公司首席执行官Vas Narasimhan也透露，诺华和百济神州没有向FDA递交百济神州的替雷利珠单抗单药治疗非小细胞肺癌上市申请的计划。

在此之前，围绕这一适应症，百济神州已经开展了三项临床试验，其中包括了两项在中国开展试验和一项涉及美洲、欧洲、亚洲、大洋洲的10个国家试验。

谈及放弃非小细胞肺癌适应症的原因，除了关于类似信达生物的，临床试验中受试者“美国患者”含量低，不能达到FDA要求的担忧，Vas Narasimhan也强调了他的侧重点，就是将重点放到更有可能成功的罕见病适应症，而非竞争激烈的美国非小细胞用药市场。

有趣的是，在*适应症的选择上，信达生物和礼来在推动信迪利单抗在中国上市时，其实做得很好。

从2016年9月在中国进入临床，到2018年12月获批，耗时仅27个月，远快于平均水平。据信达生物创始人、CEO俞德超接受媒体采访透露，之所以能够进展如此之快，关键原因就是选择了恰当的适应症——复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

这种疾病缺少特别有效的药物，是临床未被满足的需求，因此也是更容易获批的适应症，是很多创新药都首先牟定的适应症。这说明，信达生物和礼来都深知不可冒进的道理的。

但是，信达生物和礼来这样的一笔“妙手”，在赴美上市时却完全没有体现出来。

这款药品去美国申报却没有选择类似“复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤”这样的小适应症，而是选择了肺癌这样的大适应症，业界分析，除了FDA的空头支票，很大一部分原因也是信迪利近几年收入欠佳有关。

根据礼来的财务数据，信迪利单抗在2021年第三季度达到营收峰值1.3亿美元之后，一直稳定在0.7到0.8亿美元。2021年医保谈判的二次降价和很可能出现的三次、四次降价，都让这个产品的商业化前景堪忧。

拿到非小细胞肺癌适应症或者直接放弃，对信迪利来说，这或许已经是不得不孤注一掷的抉择。

法律“坑”：成为跨国药企的弃子

2021年以来，中国创新药投资热潮逐渐褪去，但是创新药license-out却掀起了小高潮。

数据来源：CPHI制药在线及公开信息，虎嗅制图

12月22日，科伦药业发公告称，已与跨国巨头默沙东就7款临床前ADC药物达成海外权益授权，总里程碑款最高可达93亿美元，这项合作的一次性不可退还首付款为1.75亿美元。

中国药企不熟悉美国药品注册和医保体系，将在研管线“license-out”（许可卖出）给跨国药企，是一条更稳妥的道路。

同时，因为跨国药企会真金白银付出首付款，license-out更被视为对药物潜力的认可，相应产品在国内投资市场也会成为“香饽饽”，这种出海方式已经越来越受追捧。

但是，必须注意的是，license-out的核心就是药物相关知识产权的授权许可。“药品未来怎么研发、商业，最后要落实到相关知识产权的研发。”金杜律师事务所国际合伙人高国征博士告诉虎嗅。

这意味着，未来漫长的开发过程，都是在双方绑定下进行。

对于跨国药企来说，这次合作可能是锦上添花，但是，对于很多创新药企来说，却是决定生死存亡的关键一搏，很多条款都必须谨慎，特别是“不竞争义务”条款。

2020年11月，默沙东曾以4.25亿美元现金预付款收购生物技术公司昂科免疫的CD24Fc项目，默沙东还向拆分出的负责CD24Fc项目的小公司注资5000万美元，这在当时创下了license-out的新记录，引起了不小的轰动。

结果，这种用于新冠重症、降低死亡率的药品，在默沙东递交上市申请后，被FDA要求补充更多数据。考虑到做完新试验等所需的时间，至少要到2022年上半年才能完成，默沙东果断于2021年4月宣布终止CD24Fc的临床研究。

半年后，默沙东的小分子药Monapinavir在英国获批上市。

昂科免疫就这样错失了一款新冠爆款药物和它所带来的现金流，也错失了实现商业化闭环的机会。

很难说跨国巨头在其中有恶意收购的问题，但是客观上，小公司的在研项目对于大公司来说，只是众多管线中的一个，随时可能成为弃子。

“一定要注意license-out中的不竞争义务条款。” 金杜律师事务所的宋永琛律师向虎嗅分析说，如果一家大公司他自己也开发类似产品，有关联开发的产品，或者说同时有多个产品，他如何处理这些产品间的关系是很关键的。

License-out中的“不竞争义务”，既包括了许可方授予被许可方的“*许可”，也包括了被许可方需要承诺的“不竞争”。

因为许可方的收益中，有相当部分是来自销售额的分成，“如果不竞争义务约定模糊或缺失，被许可方在掌握了许可方的技术之后，在同一地域内开发和销售与许可产品相似的产品，可能直接影响许可产品的销量，降低许可方的许可费收入”。宋永琛律师表示。

更严重的是，产品甚至会遭到合作对象，一般是跨国药企的“雪藏”。

同一家公司多个产品间出现竞争的情况，是最难解决的争议，也是license-out中最容易忽视的问题。据汉坤律师事务所统计，实际license-out中，三成都忽视了这一点——没有限制跨国企业的竞争行为。

从企业战略的角度，大企业研发某种产品，不希望市场竞争太多而收购竞品，也是很有可能的。“实践中确实存在合作方未能按照双方的期待推动药物的临床试验和审批，造成项目被雪藏。”金杜律师事务所梁爽律师告诉虎嗅。

协议中被许可人，一般是跨国药企，临床研究和处理药监部门审批的能力，以及是不是真的会推按照双方的期待推进研究、新药注册等义务都非常重要。

人才“坑”：缺乏专业人才，蒙眼狂奔

中国创新药与跨国药企合作不能是“一锤子买卖”。从这个意义上讲，关注协议内容，避免法律层面上的“坑”，不止是保护权益，也是双方长期合作的基础。

排除恶意收购的情况，中国创新药企也应该关注对方研发的结果自己是否能够使用的问题。这一点对于中国创新药企尤为关键，因为受投资遇冷、现金流紧张影响，现在卖“青苗”的趋势明显，所谓的“青苗”也就是仍然处于研发早期的药物。在合作后，对方进一步深入研究还会产生很多专利成果，如果不做好约定，就会陷入被动，面临自己药品的专利却无法使用的尴尬情况。因此，中国创新药企也应该关注对方研发的结果自己是否能够使用的问题。

License-out中关于知识产权的约定有两种方式，一种是双方有各自的知识产权；另一种是双方合作后，基于协议，对药品进行研发，由此产生的知识产权，这被称为“前景知识产权”。允许许可方使用被许可方研发产生的“前景知识产权”，也就是所谓的“反向许可”。

宋永琛律师告诉虎嗅，2007年到2022年间，中国授权美国的项目有34个，其中接近半数16个是临床前阶段，7个是1期临床阶段，2期、3期临床阶段的分别是5个和3个，已上市的只有3个。

如前所述，占比较多的早期就授权出去的药品，除了表面上的*授权，还势必产生很多“前景知识产权”，如果忽视了反向许可，或者没有注意反向许可的期限和范围，许可方（也就是中国药企），就有可能无法使用对方（多为跨国药企）在国外进一步研发的成果。

从对许可方有利的角度，尽量主张反向许可在特定区域（非独占）内是*的、不可撤回且免费的，都非常重要。

此外，常见的问题还包括付款问题，也就是首付款和里程碑款如何划分，其中首付款就是直接预付的款项，里程碑款，是针对首次给药、一期临床、二期临床等关键节点取得的进展给付，首付款的多少有时候更能衡量被许可方对产品的认可程度，因为只有这才是真金白银的投入，而里程碑款更像是一种风险共担，后续研究不顺利，合约随时可能解除，里程碑款也就不复存在了。

另外，反向许可不充分，在合作过程中产生的新的知识产权，许可方可不可用的问题。还有，许可方技术支持工作量上限，被许可方是否也对许可方派出的技术支持人员给出必要经济补偿的条款等问题。

以及如果遇到被许可方消极怠工，补救措施不充分该怎么办。最后，如果研发数据不达标，无法通过行政审批，比如不能进入临床或不能注册上市，又有什么样的补救措施。

“中国的企业对于知识产权的认识是比较弱的。”金杜律师事务所的郭繁律师告诉虎嗅，很多大企业也会请专业的知识产权律师给协议把关，但是有的也会直接让公司法务处理，但郭繁也表示“这是有一定风险的”。

信达生物和礼来在信迪利单抗出海中分道扬镳后，其他合作仍在继续。也许对他们来说，这只是一个小的插曲。而对于更多缺乏经验、初次与跨国药企合作的中国创新药企来说，双方利益都得到充分保障的协议，是未来能够优雅地对某一个项目说终结的基础，从这点来看，专业人士的充分介入非常重要。

“你的产品好，肯定是有人来投资的，但是在成为好东西之前，怎么活下去，这是一个问题。”郑维义说，这也预示了license-out在现阶段的重要意义。而要做好这一点，就离不开BD（商业拓展）团队。BD团队会从公司的战略、商业逻辑出发，寻找合适的合作方，并在知识产权等方面确保公司权益。

“要把中国创新药推到海外去，BD是非常重要的。” 郑维义向虎嗅表示，跨国药企找有潜力的新药，往往是秘密进行的，等到大家都知道，已经是官宣了。这就要求创新药企的BD团队，以各种方式将产品的实力、潜力展示出去。

小公司养一支优秀的BD团队很难，这或许也在催生一个新的行业，“类似经纪人公司，专门代理各家公司对外合作的项目，处理其中的知识产权和商业逻辑的问题。”郑维义说。

追赶者的思维做不好中国创新药

中国创新药出海受阻背后，更多是中国医药市场环境与FDA准入制度之间的冲突。

根据清华大学药学院研究员、清华大学药学院药品监管科学研究院院长、国家药监局创新药物研究和评价重点实验室主任杨悦在文章中引述的数据，2016年到2021年，药监部门受理的1649个1类新药申请中，超过40%的新药针对前6%的靶点，仅PD-L1就有仅60款；全区154个在研PD-1中，85个与中国药企有关。

而在美国，2000年以后，FDA门槛提高，相似药品对于FDA来说几乎可以说是“雷区”。后来者必须有充足的证据证明比已上市药品更好，才能获批。

这意味着，中国所有的PD-1产品，只要想在到美国上市，就必须要先挑战K药、O药，做“头对头”研究，资金和时间成本都会大大提高。例如百济神州在做泽布替尼做“头对头”研究，已经花费了三年多的时间，仅买对照药就花了1亿多美元。

根据百济神州接受机构调研时所说，2022年第三季度泽布替尼全球销售额1.555亿美元，同比增幅达到136%。

尽管如此，这款药仍然没有达到“爆款”的程度，同类产品中卖得*的伊布替尼，2021年大卖98亿美元，2022年第三季度销售额9.11亿美元。接下来泽布替尼能否成为新的霸主仍未可知。从投入产出来看，泽布替尼对于百济神州不一定是一笔划算的生意。

不过，一个较为振奋的趋势是，中国创新药特别是生物制药的潜力越来越被看好。

“中国生物制药行业虽然起步晚，但是起点非常高。” 生命科学领域营销数字化应用供应商决策易联合创始人赵祝维向虎嗅表示，横向对比来说，中国很多产品出海靠的是劳动力红利，而创新药靠的是“工程师红利”。目前类似泽布替尼的一些产品，已经显示了中国药企研发的实力。

但根本上，中国创新药要向真正出海成功，除了抱上跨国药企的“大腿”、增加研发投入，更重要的整个创新环境要有根本性的改变，才能顺利进入美国为主导的全球市场。

杨悦等人的文章中，对创新药企出海面临的问题进行了分析。

除了前述提到的药企研发同质化严重问题，还有科技政策对基础研究和早期研发支持力度不足、创新激励政策分散，还没有形成合力等。

事实上，如果只是在土地和税收上给与创新药支持，只会使资金流向房地产等领域，分散火力；临床倾向用“me-too”类药物，也会将资金和资源导向到少数卖得好的靶点，导致扎堆研发。现在常见的创新药企业集中转型代工性质的CDMO，以及PD-1产品泛滥等，都与之有密不可分的关系。

她在文章中提到，“以’追赶者’的思维不足以支持中国创新型企业的国际化发展”。创新药同质化研发和license-in（许可买入）都是创新的初级阶段，要想向改良新（me-better）甚至是原始创新等高级阶段发展，就需要整个中国药物创新体系补短板、克服瓶颈问题。

政策上引领创新药的研发是一个可行的方向。药监部门的审评审批制度，医保谈判的规则，以及从专利角度对创新药权益的保护都在其中。