培养皿中的「微器官」，正撑起生物医药行业又一潜力赛道

自2015年开始，强生、默克、辉瑞、赛诺菲等纷纷在新药研发中引入类器官技术；艾伯维、默克、诺华等联合成立了非营利性组织Innovationand Quality Consortium（创新与质量联盟），旨在推动类器官芯片的标准化应用。

2023-05-15 14:03 · 微信公众号：九鼎投资　　　

胰腺癌，被称为“癌中之王”。苹果公司创始人乔布斯、诺奖得主斯坦曼、男高音歌唱家帕瓦罗蒂、香港艺人沈殿霞等人，均因此失去了生命。

胰腺癌起病隐匿、进展迅速，往往一确诊便已至晚期，部分患者在确诊后的生存期甚至仅有几个月。而类器官（Organoids）的应用，或可让“癌王”患者的命运迎来转机。

类器官，指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养，形成的具有一定空间结构的组织类似物。类器官大小通常在百纳米至毫米级别，尽管不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，因而被称为“微型器官”。

肿瘤信息平台《指南解读》分享过一个胰腺癌病例：一名75岁男性患者，确诊胰腺粘液腺癌。由于癌细胞已转移，患者无法通过手术进行根治，唯有期待药物治疗延长生命、提高生活质量。

为了尽快找到合适的药物，临床医生抽取了患者的腹水（腹腔积液）进行肿瘤类器官培养及药敏检测。

结果显示，在所有备选的药物治疗方案中，曲美替尼+羟基氯喹的联合方案，对该患者肿瘤类器官中的癌细胞抑制率最高。因此，临床医生将该患者的治疗方案改为口服曲美替尼+羟基氯喹。

第一疗程治疗结束后，患者的B超检查显示，腹水明显被控制住，且胰腺肿瘤边缘皱缩；服药6周后，患者的食欲和精神状态也有极大恢复，身体增重3kg，还自行爬了山。对于曾经疼痛不止、极度消瘦、卧床不起的患者而言，这堪称“奇迹”。

包括药敏检测在内的精准医疗，是类器官当前较为成熟的应用领域之一。此外，类器官对于新药研发、基因编辑、器官移植，以及感染生物学、毒理学研究，甚至公共卫生安全和军事领域也有应用价值。

作为世界前沿的生物技术，类器官已得到国际学术界的认可。2013年，类器官被《Science》评选为十大科技进展；2017年，类器官被《Nature Methods》评为生命科学领域年度技术；2021年，基于类器官的恶性肿瘤疾病模型，被列为中国“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。

在产业界，整个类器官行业尚处于起步阶段。数据显示，2019年全球类器官市场规模约为7亿美元，预计到2027年达到34亿美元，年均复合增长率约为22%。

九鼎投资在调研中了解到，在中国类器官行业，相关公司集中成立于2018-2021年，目前的融资阶段大部分在天使轮至Pre-A轮。即便是龙头公司，年营收体量也仍在千万级别。

在国外，类器官已成为大药企争相布局的领域。

就在2023年5月，罗氏还宣布成立了人类生物学研究所（Institute of Human Biology，IHB），致力于研究类器官等人类模型系统。

目前，类器官比较快的商业化应用，是2C端的临床级个性化药敏检测和2B端的新药研发。但九鼎投资判断，类器官作为从生物医药行业新崛起的细分赛道，有广泛的应用场景，行业发展空间较大。

当然，对于任一新兴行业而言，机会始终与风险并存。

01、比猴子更好用的试药替身

安全性评价是药物开发的重要环节，而临床前安全性评价，是防止有毒药物进入临床试验的必要条件。长期以来，动物试验是临床前安全性评价的重要手段。

这个认知普遍始于1938年，美国总统罗斯福签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》，规定所有药物上市前都需要提供安全性证据。新药在进行人体临床试验前，必须先进行动物试验。

随着现代医学的发展，对非人灵长类动物（猴类）试验，被认为最接近于人体试验。

不过，动物试验面临着争议，如有的动物在试验中承受高度痛苦，有悖于人道主义；动物试验还有潜在安全问题，如试验完成后的动物可能流入市场，造成病毒、细菌的传播和疫情爆发。

1959年，有动物学家和微生物学家提出，以3R原则来解决动物试验的上述问题，即取代（replacement）、优化（refinement）和减少（reduction）。

更早的100多年前，人们开始尝试动物组织的体外培养。随着细胞培养研究的深入，1980年代出现了原代组织体外培养的3D类器官模型，奠定了类器官研究的基础。2009年，由荷兰科学家Hans Clevers团队构建的首这曾导致国内外市场“一猴难求个可长期培养及传代的肠类器官诞生。

目前，多种脏器类器官已被成功构建，包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，既包括正常器官组织类器官，也有相应肿瘤组织类器官。

九鼎投资了解到，相比于动物，将类器官用于药物试验还有多个优势：培养周期更短、价格更便宜、试验数据与临床数据更为接近等。

一方面，动物试验对动物年龄有特定要求（猴类通常需要经过三年生长后才能用于试验），育种周期漫长，且产出率低。另一方面，近年几乎所有的商业航空公司都拒绝运送此类动物。

这曾导致国内外市场“一猴难求”，试验猴的单价随之一路飙升。以使用量最大的食蟹猴为例，其单价从2017年的不及7000元，涨至2022年的超18万元，涨幅逾20倍。部分业内公司猴子的等待排期长达6个月。

在新药研发上，据业内人士透露，在不用猴子且不包含化合物生成的条件下，从靶点发现到申报临床，国内CRO（医药研发外包公司）的报价在5000万元左右；如果用猴子试验，价格会更贵；如果用类器官来完成这一过程，价格可省到2500万元左右。

至于试验数据，某类器官企业CEO透露，该企业曾对122个已批准上市药物在肝模型上测试肝毒性评级。结果显示，与临床数据相比，肝模型类器官的阳性预测率可达到85%以上，比非人灵长类动物模型高出30个百分点。

在药敏检测上，据九鼎投资调研，目前单人进行类器官药敏检测的价格在2万元左右，行业普遍的服务周期是14天，包含全流程：取样、运输、培养、验证、检测、分析、报告。

类器官培养是类器官技术服务流程的核心环节，其经典路线是，将分离出的干细胞培养在3D支架（如基质胶）上，铺在培养皿或培养孔板中，并添加包括FGF（成纤维细胞生长因子）、EGF（表皮细胞生长因子）等在内的各类生长因子，以促进类器官形成。

类器官的特点还包括：能传代（常指增殖细胞群的再分开，将细胞从一个培养容器转移到另一个培养容器）、能冻存、能复苏、能进行基因编辑、遗传信息稳定等。

能传代的类器官，多为未分化的类器官，基于不同的组织和培养方案，可传代20~30次。类器官在传代2-3次之后，可在液氮中冻存。为了达到最佳的效果，一般选择类器官成熟（传代7-10次）后再进行冻存。

02、风口下的困境和挑战

或许是意识到动物试验的可替代性越来越强，以及看到相关技术的潜力，美国FDA（食品药品监督管理局）现代化法案2.0横空出世。

FDA现代化法案2.0是对《联邦食品、药品和化妆品法》和《公共卫生服务法》的修正案，该法案授权使用动物试验的某些替代品（如基于细胞的测定、微生理系统、生物打印或计算机模型），来证明药物的安全性和有效性。

2022年9月，美国参议院无异议一致同意通过FDA现代化法案2.0。同年12月，该法案并作为《综合拨款法案》的一部分，由总统拜登签署成为法律。

而2022年6月美国众议院通过的法案版本——《2022年食品和药品修正案（H.R.7667 - Food and Drug Amendments of 2022）》，首次将器官芯片和微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系，和基于细胞的测定、计算机建模以及动物模型等视为同等重要的研究手段。

器官芯片，是基于微流控芯片上构建人体器官生理微系统，可理解为：在人体外，通过U盘大小的芯片构建的人体组织器官简版。器官芯片一般由三部分组成：从人体或动物获得的细胞；用于形成体外模型的骨架材料；用于模拟体内器官生长环境的生物反应器。

科学家采用动物或人的细胞进行培养后，组装成器官芯片。它不仅能试验药物的有效性和安全性，还可用于研究真实器官功能障碍和发病机制。

以肝芯片为例，所有摄入人体的食物和药物都要经过肝脏分解后再排泄，药物导致的损伤或有效性会体现在肝脏中。因此，当一种试验性药物通过人体肝脏芯片损伤细胞时，芯片会发出毒性警告。

器官芯片与类器官有一定相似性，但是另一条独立发展的技术路线。

类器官偏向生物学，其优势在于高仿真性，具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能，但在可控性、可重复性上有局限。

器官芯片偏向于生物医学工程，在建模的可控性和标准化上具有优势，可通过共培养技术实现更复杂模型的构建；但由单一种类细胞构建的器官芯片模型，在生物学的仿生程度上不够。

类器官芯片，被认为整合了上述两种技术路线的优势。

2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于类器官芯片研究获得临床前数据的新药进入临床试验。这项新药实验由赛诺菲和类器官芯片公司Hesperos合作进行，用于治疗两种罕见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病。此前，由于缺乏理想的动物模型，业界无法针对这些疾病开展研究。

在FDA现代化法案2.0具备法律效应前后，这一消息以燎原之势，传导到了资本市场和产业界。

2023年1月，美国器官芯片及配套设备研发公司Emulate宣布了IPO条款，预计市值约为1.25亿美元。此前，该公司已完成多轮融资，总融资额近2.25亿美元，是器官芯片细分领域中融资最多的公司。

2022年下半年至今，中国亦有多家类器官相关公司完成了新融资。

类器官相关技术能快速成为风口，还有来自中国的推动力。例如，2022年6月，多位临床专家共同编写的《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》发布，进一步推动了类器官在肿瘤精准治疗领域的应用。

九鼎投资观察到，处在一个新兴行业，中国类器官相关企业也面临着困境和挑战，包括：

1、上游耗材受到限制。目前，类器官产品的耗材（如基质胶、维持类器官生态和分化所需的生长因子、细胞培养板等）大都处于进口垄断的状态。企业若能实现耗材的进口替代，成本有望大幅下降。

2、市场教育和推广需要持续进行。尽管越来越多医生、研发人员等接受并认可类器官相关技术，但与能否转化为商业订单没有必然联系。目前由于业内在产品端没有统一的标准，企业的市场推广很难。

3、人才相对匮乏。九鼎投资粗略估算，目前开展类器官相关业务的公司约20家。按每家3~5名核心研发人员计，整个行业的核心研发人员不到百名。而且，行业正处于前期的市场教育和开拓阶段，核心人员流动性比较大。

4、由于类器官行业监管尚不健全，企业的商业模式主要以LDT（Laboratory Developed Test，实验室自建检测）为主。在LDT模式下，类器官产品拿不了证，进医院难度大，更无从谈纳入医保报销范围。

03、新兴细分赛道，如何把握机会？

类器官公司主要有四种业务模式——科研合作、器官芯片销售、体外诊断和新药研发。后两者在中国目前是主流，但开展模式并不相同。

在体外诊断业务上，类器官公司分为LDT和IVD（In Vitro Diagnostic products，体外诊断产品）两种模式，区别在于：LDT更偏服务，IVD更偏产品；LDT服务无需监管部门审批，IVD产品须经监管部门审批；LDT面向不具备检测能力的医院、药企、第三方检测机构等，IVD则面向具备检测能力的医疗机构。

九鼎投资了解到，目前类器官体外诊断业务还达不到IVD产品层面，只能以LDT的形式来提供服务。未来，随着行业监管健全，企业的LDT服务逐渐标准化，积累了临床有效性的数据指标，用于产品的注册报批、获证，可变为IVD产品。

作为体外试药工具，类器官可与NGS（Next Generation Sequencing，下一代测序，又称高通量测序或二代测序）实现互补，即从细胞和基因两个层面来判断药物是否适合患者。

利用类器官，科研人员可在培养器上进行多种药物或不同浓度药物的筛查，实现多个试验同时开展。

在新药研发业务上，类器官公司更像临床前CRO。对于这类合作，药企主要关注类器官的稳定性和异质性、类器官库丰富程度，是否有需要的疾病模型等。

除了NGS，类器官和AI药物开发亦具有协同性，将大大加速新药研发的进度。

目前，在类器官底层技术上，美国比中国领先。在类器官行业发展上，中国比美国快。美国类器官公司多服务于大药企的新药研发，中国公司的业务模式更丰富。

九鼎投资访谈得知，美国类器官LDT业务发展得比较慢，主要有三点原因：一，美国对病人样本及信息的保护严格。二，美国对这类检测服务机构的资质要求严格。三，这类收费服务受制于美国医疗保险公司是否将其纳入报销范围，若没有纳入报销范围，普通民众难以承受其价格。

就中国的类器官公司而言，未来的竞争将围绕以下层面开展：

1、类器官相关底层技术的成熟度

类器官相关底层技术，涉及样本取样、保存运输、类器官培养、药敏检测等过程中的质控。

据九鼎投资调研，评价类器官质量的指标包括：细胞形态、数量、直径、培养天数等；评价类器官培养成功的标准则是:类器官与其来源组织在病理学和遗传学上保持高度一致，并可在体外稳定增殖和传代。按企业标准来看，目前业内类器官培养的成功率普遍在80%以上。

从投资角度看，拥有领先技术水平的公司更受青睐。