当中国Biotech叩开FDA大门

2022年2月，中国*出海的国产PD-1在美上市受挫，这一失败，让中国创新药的出海之旅充满了忧虑、反思和不确定。

下一场成功，便显得格外重要。

一年八个月后，中国另一家Biotech的PD-1叩开了FDA的大门。尽管此间经历了诸多波折，但这一成功是中国*大分子药物成功通过世界最“严”标准的审核。2023年10月28日，君实生物的特瑞普利单抗成为*在美获批上市的国产PD-1，用于一线治疗晚期鼻咽癌。和此前那场失败的出海不一样的是，君实生物利用小适应症打开了美国孤儿药市场。

短短十二天后，11月9日，和黄医药宣布呋喹替尼获FDA批准，用于三线治疗转移性结直肠癌。呋喹替尼获批的意义在于，它是中国创新药企*拿到FDA批准的大瘤种适应症。不同于南京传奇借助强生的力量，拿到西达基奥仑赛在美批件，也不同于百济神州和君实生物利用国内数据做小适应症获得欧美特许，呋喹替尼是完全按照FDA的标准在美国开展三期临床并获批的产品。

颇为戏剧性的是，去年5月份，和黄医药收到FDA的关于产品在美国上市的“回复函”，指出需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批；与此同时，君实的现场核查也收到一项质控流程变更意见。

仅仅一年后，当美国FDA的大门再度为中国创新药企敞开时，低迷了一年之久的创新药市场重新为之一振。

一位行业人士认为，“特瑞普利单抗和呋喹替尼两者获批，虽然一个是小适应症，一个是末线治疗，但都是零的突破。”得到美国FDA的认可，这为产品卖到全球做好铺垫。

但两者的获批，能否成为创新药出海的转折点还难下判断。中国药企要面对的，不仅仅是不同国家和地区的政策法规、审批流程、数据标准等方面的差异，还包括临床试验设计的复杂性和海外临床成本的不可控，以及与监管机构、医疗机构沟通协调涉及的语言文化、管理模式异同。

更为关键的是，很长时间，中国创新药企仍旧没有用质量向世界证明自己产品的差异化、独特性。当初，大批企业想要进入美国市场，仍想走低价策略。当一窝蜂带着同质化严重的靶点，没有信服力的Me-too产品，却要勇闯*创新药市场——美国时，难度可想而知。

-01-

退而求其次，小适应症策略打开全球市场

在信迪利单抗赴美上市之前，一位临床研发人员认为，中国的创新药企大多想走捷径，利用中国数据闯关FDA。信迪利单抗惨遭拒绝，把想借单一中国数据申报FDA上市的一众产品都拦在门外，很多中国创新药企这才意识到“梦醒了。”

FDA给出拒批的理由主要有三条，没有纳入海外患者的临床试验；在没有与FDA充分沟通下，使用不符合美国的监管标准；试验终点选择存在分歧，不符合美国医疗实践的对比组和终点（PFS）。这些，成为其他中国药企在此之后被拒的共同原因。

针对这一事件也有另外的一种解读。安渡生物全球药政事务高级副总裁宇文镐在CPHI思享会上发表主旨演讲中提及，信迪利单抗的临床数据并不差，但它申请的适应症是非鳞状非小细胞肺癌一线疗法。在2022年的时间节点上，非鳞状非小细胞肺癌是最拥挤的一个赛道。

即便跟别人证明非劣，能挤进美国市场仍旧是小概率事件。当时美国市场已经上市四种一线治疗药物，包括了“O药”、“K药”、“T药”和西米普利单抗，而作为标准疗法的“K药”地位更暂时难以撼动。

君实生物明显是吸取了教训。

非鳞状非小细胞肺癌市场虽然大，根据美国癌症协会的数据，2022年，美国非小细胞肺癌患者达20万人。“但君实生物也知道美国监管部门不会允许再有第八个、第九个PD-1产品去挤到一个适应症里，所以它选择了鼻咽癌这个适应症。”一位临床研发人员称，鼻咽癌在美国是非常罕见的瘤种，其存量患者约1万例，每年新增患者只有2000例左右。由于这种疾病在美国的发生率特别低，在临床研究中极可能会出现没有足够多患者入组的情况，FDA因而认可君实生物用美国以外的数据，即中国叠加东南亚数据来申报获批。

这与先前中国创新药侥幸认为，拿着中国数据就可以勇闯FDA不同的是，君实生物花了时间和精力去做全球多验中心的临床试验。“它的亚太病人数据接近200多人，且同时在10多个临床试验中心做了研究，其数据安全性和真实性可靠才是获得FDA首肯的关键。”上述人士称。

对于小适应症获批的商业价值，业内看法不一。

一家跨国药企的研发人员强调，自己所在的跨国药企认为回报价值低于1的适应症，即投入1000万研发费用，收入却低于2000万，是不值得投入的。但对于不够财大气粗的中国创新药企而言，利用小适应症在美国获批上市后，可以用相对低的成本博取尽可能多的上市国家，也不乏是一种策略。

FDA和EMA（欧洲药品管理局）毕竟在整个国际药品监管体系里起到了风向标的作用，一旦获得它们的认可，不仅意味着打通了美国或者欧盟市场，也意味着通往东南亚、非洲等全球其他市场的难度降低。复宏汉霖的曲妥珠2020年获得欧盟批准之后，在10多个国家顺利获批。百济神州的BTK抑制剂同样如此。

-02-

临床出海为何是个大问题

个案并不代表整体出海的乐观程度，创新药出海的阻碍一直存在，无论是到海外做临床试验、还是与美国FDA斡旋，都极为考验中国创新药企的能力。

“中国企业出海，几乎没有出现过临床前的毒理问题，药学部分出问题的，有，比方说稳定性、放行标准、病毒清除等，但这些问题花点时间都可以解决掉的，只有临床是个大问题。”在做了多年客户管理后，宇文镐发现了这个普遍现象。

原FDA高级审评专家操先铧如今在锐得麦担任联合创始人，他拥有20多年药物研发经验。在近期关于出海的多个论坛上，他强调，“国际多中心临床试验的设计和推进过程其实非常复杂，首先我们要考虑哪个国家要纳入进来，内部是否有人种差异，各国家试验启动的先后顺序。整个过程中，我们和企业两方都要对产品的机制和疾病领域有深刻的认识。”

临床实验数据不足以反映美国种族多样性，这是目前中国创新药企出海踩过最多的坑。一位在美国做临床研发人员认为，这个问题并不那么容易解决，像阿尔茨海默病，西班牙和非洲人容易得。那全部招白人入组，是不足以正常反映阿尔茨海默病的正常状态。

但FDA不会明确告诉你，要招多少白人，多少其它人种，万一某类人种多招入组，会影响最终试验结果。FDA就鼓励在临床试验过程中，尽可能把不一样的人群放到临床疗效的评估里去。在他看来，药企一定要提前有所准备，和FDA前几次争论时可以大胆提出，我已经考虑过人种问题，并提出自己的解决方案。

“如果参与多区域临床试验（MRCT），就一定要考虑医生处方问题，包括临床实践的倾向。”上述研发人士提及，做炎症性肠病的研究中，有一种疾病，中国人习惯切除肠段，外国人不愿意手术。

于是，这种病在中国就招募不到病人，临床需求也不强烈。

然后由于中国结核多，这种干预免疫系统的新药安全性诉求也跟外国人不一样。早期临床设计考虑到的细节问题还涉及，需要对多国的数据进行通盘考虑。因为每个国家的标准治疗方法不同，每个医疗中心对数据的处理方式也不一样。

联合用药的问题同样是需要考虑的细节。操先铧提到，亚洲人很喜欢喝茶，欧美人喜欢喝咖啡，这些饮食习惯会不会影响药物疗效以及安全性的问题，都要事先考虑进去。

在公开演讲中，他还强调，任何一个临床，尤其是国际多中心临床试验，需要多部门协作，才能做出一个成功案例来。这其中包括统计部门，临床部门、运营部门、注册部门等。部门协同越好，临床成功概率就越高。“我们曾经服务过一个企业，病人都上来等着了，药还没运到。临床一旦展开，各个部门同时协调，出现问题马上解决。”尤其是在国际多中心临床试验中，一个大三期或许在全球20个国家，30多个sites展开，如何快速推进，是极为考验药企能力。

另外，国际药品的审评审批，也存在一些坑。

宇文镐在接受动脉网专访时列举了两个例子。境外企业的产品在欧盟以外生产但要在欧盟国家进行临床注册，就要遵循欧盟QP制度，这是一个硬性规定。但有些国内药企即便产品的品种、适应症较为理想，在欧盟市场也存在很好的未被满足的需求，但就因为没有事先为QP做准备，直接耽误了几个月的临床进度。有企业需要在美国做临床一期试验，在中国做完毒理以后就把资料拿去申报IND，结果发现美国FDA对于毒理报告有非常严格的格式要求，需要非临床数据交换标准(SEND)。就因为这一点不合规，企业的IND材料就没有被接收。

这些小细节听起来微不足道，但都会对产品最终是否获批、何时获批产生巨大影响。

-03-

美国PI凭什么接受一家中国药企

解决了临床设计上的种种细节问题之后，到了临床试验关键一步，如何让美国PI（主要研究者）信任一家中国药企。

一家为创新药出海服务的第三方机构负责人讲述了这样的一种困境——很多中国公司为了出海，会把临床外包给美国当地CRO，但往往得到的反馈是，“在当地推不动，有些PI一两个礼拜都不回邮件。”中国临床推进有时讲究的是关系，但美国的临床研究者会在意，我对这个产品是否感兴趣。“而中国很多产品是fast-follow，这怎么去驱动美国的PI对你这个产品感兴趣？”她反问道。

地理上的距离，会天然拉开美国PI和中国药企之间的距离，这就使得中国药企很难在一个频道上与他们对等沟通。当然，临床试验的确在不紧不慢地进行中，但中国药企的产品一定不是美国PI心中最紧迫的那个。“中国Biotech熬不起，有很多熬着熬着，公司都没钱了。”据一位行业人士透露，在海外做临床研究，跨国CRO的成本花费是国内的2～5倍。

在帮助中国企业对接海外临床医生时，操先铧在公开会议中坦言，很多中国药企会提到“我这个产品*安全”试图让海外医生信服。实际上，产品*安全是不足以完全吸引海外医生参与临床试验。海外临床医生对自己的病人非常负责，因此中国药企需要对产品理解得很透彻，给医生和病人解释清楚，他们参与临床获益在哪里，才能够鼓励他们真正愿意参与临床试验中来。操先铧经常会发现，当中国药企自己都讲不清楚产品的特异性和临床价值时，很多国外医生和病人是不愿意参与其中。

一位参与过美国临床研发人员认为，在美国医疗机构找到优秀医生并不难，只不过需要找个人来引荐一下。

而不同于国内PI，美国PI哪怕在没有药企资助研发的情况下，自己也会主动发起研究。但美国PI要认可中国药企项目，要么是足够好的产品，要么是有足够多的钱——而这两项恰恰是中国Biotech现阶段不具备的因素。

为了推进临床试验进展，中国药企选择在澳大利亚做完早期临床试验，再在美国做三期临床试验。上述人士提到，中国药企之所以选择到澳大利亚做临床试验，是因为澳大利亚对于早期临床的监管体系比较友好。“到这边做一期临床试验，不需要先向监管机构递交临床试验申请，只要医院的伦理委员会审理通过，拿着它的批件去监管机构备案即可。接下来，澳大利亚会有很多专门做一期、二期的研究中心，甚至院长也会专门做临床试验，他会帮你指派谁来做研究。”

在他看来，国外的研究者几乎都非常自信，他们认为自己是专业的，做出来的决定也是专业的。无论是申办方，还是监管机构，都不会有人去质疑这些研究者。而他们研究出来的报告，数据会非常干净。

但硬币的另一面是在于，澳大利亚的临床试验速度会比国内慢。“在国内，我们可以跑到site去给研究者施压，在澳大利亚，我们就不可以。他们的研究者足够自信，因而认为在专业性上药企不能挑战他，一旦施压，他会觉得自己不被尊重，一怒之下可能就不想参与试验了。”

由于澳大利亚地广人稀，患病人群入组研究时，速度很慢不说，费用也会很高。“他们会用到一些招募的公司，招募公司的钱是另外结算。”上述研发人员回忆，当时想在澳大利亚开展二型糖尿病研究，但会发现一家临床试验中心必须要到下面的基层诊所去招人。“因为他们的病人不会没事老是往三甲跑，一定是先在社区看了。如果社区觉得不行，再往上。”因为进展太慢，最终他们决定放弃澳大利亚的临床研究，转战国内。

-04-

如何和FDA打交道以及商业化落地

如果仔细复盘出海的整体挑战时，技术和品种单一的确是致命伤，中国创新药企技术扎堆，技术内卷的态势一时难以改变，始终围绕着当前最热、最火的靶点抢时间。但除了产品本身之外，出海更多涉及的是多方的沟通与交流。

“FDA是很开放的，他提出了很多的意见，只要你有充足的理由认为这是无理的要求，你可以去跟他去讨论甚至反驳。”一位参加过FDA会议的研发人员认为，出海的门槛还在于语言。中国团队的英语是要好到可以和FDA吵架、表明观点的程度，而不是只把想法说出来就止步了。“更重要是在跟FDA争论的时候，能根据FDA给出的回应，把自己意思清楚表达出来。”

他感受到，FDA开会效率极高，在药企提出申请、资料上交后，FDA审完材料后会给出一个基本判断，是否需要开会。如果需要开会讨论，在会议开展之前，FDA会根据药企提交的会议展示片提出初步意见。如果10个焦点问题中，有8个问题，FDA同意药企的看法。那在接下来最重要的会议之中，双方只需要谈论关键的2个问题。“到了真正开会时，FDA给我们的时间只有1个小时，双方把这2个问题解决掉。如果涉及分歧的问题更多，那每个问题分到的讨论时间自然被缩短。会议中，FDA不会因为你是一家中国药企，就会用一些简单的单词、缓慢的语速来迁就我们，整个氛围就和美国人开会一模一样，语速极快，剑拔弩张。”

为了能够获得FDA的认可，中国药企会邀请一些从FDA出来的专家“开点小灶”。一位行业人士认为，在给FDA展现数据的时候，药企的想法固然重要，更重要的却是如何以FDA乐于接受的方式来展示数据，这可以提高他们对于中国药企研究数据的理解。正是因为参加过FDA的会议，他认为FDA指出来的一些临床问题，虽然很难做，但又确实是药企应该做的。

冲破了FDA的防线后，到了产品定价和商业化落地这一步——这也是很多中国创新药企的痛点所在。

2022年，百济神州的BTK抑制剂百悦泽的全球销售额总计5.65亿美元，其中 美国市场的销售额就达到3.90亿美元。反观在中国市场，百悦泽在中国的销售额为1.5亿美元，还不及美国市场销售额的一半。

但多位受访者认为，百济神州在美国具备的商业化优势，其他中国创新药企是难以复制的。

【本文由投资界合作伙伴微信公众号：深蓝观授权发布，本平台仅提供信息存储服务。】如有任何疑问，请联系（editor@zero2ipo.com.cn）投资界处理。