人体最「聪明」的器官,如何进一步探索?

人们对大脑的整体认知体系尚未建立完全,虽然取得了大量研究成果,但成果仍是散落孤岛的状态。不过,从割裂到系统认知的过渡,会带来比较大的投资溢价空间。
2022-09-30 14:13 · 微信公众号:峰瑞资本  谢达   
   

大脑被许多科学家视作“宇宙间最复杂的物体”。如果说“大脑是生物演化过程中的一个奇迹”,如何认知大脑就成为人类演化历程中最漫长也最富意义的征途之一。

2005年7月,Science杂志为庆祝创刊125周年,曾邀请全球数百位科学家讨论当今世界最重要的前沿科学问题,最终归纳出的125个科学问题中有18个问题属于脑科学领域。在中国,“十四五”规划中“脑科学与类脑研究”就是科技前沿领域攻关的七大项目之一。

对脑科学的关注,不仅源于人类认知、挖掘和超越自我的源动力,也是生存发展的必需。目前,根据世卫组织发布的相关统计,包括各种神经类和精神类疾病在内的脑相关疾病,已超过心血管病和癌症成为人类健康*的威胁,成为重大公共卫生、社会和民生问题。

脑科学是当前世界主要经济体科技角逐的主要赛道之一。2016年,“脑科学与类脑研究”就被我国“十三五”规划纲要确定为重大科技创新项目和工程之一。据动脉网统计,从2016至2021年,我国有超百亿资金涌入脑科学领域,共发生了210次融资。

峰瑞资本也持续关注着这个生命科学的“*疆域”,并投资了多家脑科学相关企业,如优脑银河、昆迈医疗等。

在往期脑科学相关报告中,我们和大家分享了我们对脑与认知科学的一些思考,介绍了脑与认知科学领域的起源等。在本篇报告中,我们将重点探讨如下问题,包括发展脑科学的战略意义、脑科学行业的研究方法和现状、脑科学技术应用现状等。

进入正文前,先分享部分观点:

在我国,虽然脑科学研究整体处于发展早期,但市场的供需两端都在持续发力。

人们对大脑的整体认知体系尚未建立完全,虽然取得了大量研究成果,但成果仍是散落孤岛的状态。不过,从割裂到系统认知的过渡,会带来比较大的投资溢价空间。

因为研发有一定的困难,当前脑疾病领域可选的药物比较有限,在疾病建模和疗效方面仍有值得提高的空间。相较于药物治疗,器械技术的发展则更为蓬勃。

脑功能成像和脑神经调控是值得关注的两个领域。高分辨率、全脑尺度、多成像模态是功能成像发展的方向。而脑神经领域主要从无创、脑深部治疗、精确及复合靶点四个维度观测治疗效果。

01、发展脑科学的战略意义

什么是脑科学?

狭义的脑科学是指神经科学,是为了解神经系统内分子水平、细胞水平、细胞间的变化过程,以及这些过程在中枢功能控制系统内的综合作用而进行的研究。广义的脑科学则是从生物脑的角度探究大脑的物理构成、生物机理和工作机能,在狭义概念的基础上加入了对心理和认知科学的相关研究。

借助成像、光遗传学、基因编辑等研究技术和工具,脑科学可以从常态、病态以及解读和操作等不同角度展开研究。

为何要关注脑科学领域?

为什么要大力发展脑计划研究?可以从需求端和供给端分别来看。

首先是需求端。

脑疾病诊疗需求不断上升。

援引中国网报道,据统计,全球脑疾病患者约占全部疾病的11%,社会负担接近人类疾病总负担的30%。而根据中国新闻网报道,在我国,脑疾病相关患者比例持续上升,脑卒中已取代缺血性心脏病,跃居我国居民“头号杀手”。

而考虑到人口老龄化以及精神疾病发病率逐渐增高的趋势,脑疾病患者规模可能持续处于高位,会有更多基于脑疾病的治疗需求,效果好、安全性和可及性高、成本低、非侵入式的治疗方案会更受欢迎。

人们挖掘大脑数据的需求日益上涨。

大脑数据包含微观、介观还有宏观三个层次。微观水平包括大分子、小分子,以及细胞相互作用的机制;介观水平,可以研究神经元间的神经环路以及网格的物理结构;宏观水平,则可以探索复杂的意识、认知情绪等的形成机制。

在科研端,近年来生命科学、神经科学、心理学、语言学等不同学科的发展推动了大脑中三个层次的数据需求、数据积累和诸多关联性关系的发现。譬如研究人员发现髓磷脂分子可优化大脑信息处理;探讨视觉和听觉神经回路具有不同生物学发育路径;阐述“长时程增强效应”是构成学习与记忆基础的主要机制之一等等。以上这些均为近两年来大脑数据方面杰出的科研进展。

在产业端,脑疾病诊断量的增加和新检测手段的涌现将转化为患者数据获取与挖掘的需求上涨。此外,近年来多家临床机构参与的脑科学实验室的设立,也显示出对人脑数据日益提高的重视程度。

其次是供给端。

脑科学研究工具愈发丰富,操作水平逐渐提升

生物医疗工具的开发包括膜片钳技术、磁共振成像、光遗传学、基因编辑等等。这些都为研究脑神经和脑疾病带来了机遇。

政策、经济和基础设施的支持

2019年,我国人均GDP首次站上一万美元台阶。参照发达国家的发展历程,基本上迈过人均GDP一万美元的门槛后,国家会对研学产这条产业链更加关注,整个创新体系会逐渐建立和完善,并推动高精尖技术的市场化。

2013年4月,时任美国总统奥巴马率先宣布启动“脑计划”,拟在10年时间内用30亿美元资助脑研究,以探索人类大脑工作机制、绘制脑活动全图,针对目前无法治愈的大脑疾病开发新疗法。不仅是美国,包括欧盟、日本、澳大利亚、加拿大等7个科技*的国家和地区纷纷推出了各自的“脑计划”,世界各主要经济体对脑科学发展的扶持力度不断加码。

在中国,“十四五”规划中“脑科学与类脑研究”就是科技前沿领域攻关的七大项目之一。到2022年,中国国家科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目首批项目陆续启动。

中国“脑科学计划”包括“一体两翼”。“一体”就是指研究脑认知功能的神经基础,其中包括脑研究创新技术平台、认知功能神经环路研究、脑智发育研究;“两翼”则分别为脑疾病诊治和脑机智能技术,脑疾病诊治中包括认知相关重大脑疾病早期诊断与干预、临床和社区队列数据和样本库,脑机智能技术则包括脑机接口与脑调控技术和类脑计算系统、类脑器件和智能体。

总体来看,虽然我国的脑科学研究整体处于发展初期,但供需两端都在持续发力。

02、立足当下,我们如何研究大脑?

人类的大脑有千亿量级的神经元,如此量级的神经元之间形成更加复杂的通讯网络,大脑和大脑处理数据的复杂程度比肩宇宙。

研究现状

我们可以从微观、介观和宏观等不同角度去研究大脑中的数据。然而需要正视的是,目前还没有形成系统的生物学或信息学理论,完整地描述大脑系统的运作机制。原因主要是三个方面:

首先,大脑系统非常复杂。大脑有接近 1000 亿个神经元,每个神经元会形成约1000个连接,最终构成一个百万亿量级的连接网络。要研究如此量级的系统,需要非常高效的手段以及非常复杂的理论或机制。

其次,虽然我们前面提到了研究工具的进步,但是既有的工具中,能够从全脑尺度去研究大脑认知和疾病的手段依然是有限的。人全脑尺度的大脑研究数据积累相对不多。

第三,研究方法的系统性有待加强。以往对动机、意识、记忆等复杂脑认知活动的研究,偏重行为学描述的角度,较少关注神经元层次上的活动。而对于脑疾病诊疗,目前人们对神经环路、神经网络等脑介观尺度的理解相对不足,量表诊断无法和现代医药的分子生物学靶点或机制直接关联。

整体来看,当前人类对于大脑的整体认知体系尚未建立,仍是散落孤岛的状态,而从割裂到系统认知的过渡会带来一个比较大的投资溢价空间。

脑疾病治疗:药物 VS 器械

药物开发

当前脑疾病领域可选的药物相对有限,受限于临床研究人体样本的获取难度和其它生物模型与人体的天然差异,许多脑疾病的发病机制没有得到令人信服的解释。虽然有多款候选药物进入临床试验,药物开发依然面临很大的挑战和不确定性。

此外,血脑屏障是脑疾病药物开发面临的关键瓶颈。从图中我们可以看到,大脑内部的血管内皮细胞和星状胶质细胞、周细胞、基底膜等,它们共同构成了紧密的血脑屏障。

血脑屏障可以有效地阻止代谢废物和有毒物质通过血液循环进入中枢神经系统,但同时也挡住了药物向大脑内的递送。进入大脑的药物浓度往往十分有限。治疗性候选药物的脑渗透不足是大部分CNS(中枢神经系统)药物开发失败的主要原因。

综上,当前脑疾病的药物研发在疾病建模和有效性方面仍然需要系统的进展。

器械技术

相较于药物治疗,器械技术的发展则更为蓬勃。

脑科学领域的器械技术主要有三个新赛道,包括大脑图谱、脑机接口和脑神经元调控。

大脑图谱是对人脑这一基础设施的各脑区功能和连接模式的解读。当前大脑内部的靶点主要依赖于既有常识和医生的经验,未来我们可以依靠数据支持获悉更多的靶点,比如美国艾伦脑科学研究所以及峰瑞投资的优脑银河,都在大脑图谱的绘制上进行了深入的研究,有很多的数据积累。

“读”的代表工具是脑机接口,是通过有创,也就是在脑内部、颅骨下安置一些电极阵列,或者是无创的方式,来对大脑电磁信号进行提取和翻译。这方面以埃隆 · 马斯克的Neurolink公司为代表,他们在侵入式脑电方面已经取得比较显著的进展,目前能够记录并翻译猪、猴子的运动意图脑电信号。

而要对脑活动做干预,“写”的实现来自功能神经功能调控技术,也就是通过有创或者无创刺激技术来进行神经元电活动以及化学递质分泌的干预,从而可以起到治疗调控的效果。

03、有哪些被用于探索大脑的技术和工具?

新一代脑磁图:全脑、无创、高时空分辨率的神经活动影像工具

要认知脑结构和脑功能,首先要解决的问题是获取脑部的信号。脑成像是获取脑部数据最重要的手段。传统的获取脑部数据的方法包括X光计算机断层扫描(CT)、核磁共振(MRI)和正电子发射新断层扫描(PET)等,此外功能磁共振成像(fMRI)、脑电图(EEG)、颅内脑电图(SEEG/ECoG)和脑近红外成像(fNIRS)等也被应用于对大脑的观测。

根据观测的内容,脑成像可以分为两类,一类是对于大脑解剖结构的成像,包括 CT 和 MRI ,观测生物体组织、器官的形貌;另一类是对于大脑代谢、血氧、电流等的功能成像,譬如 PET 、fMRI 等,观测具体的生物学事件。

在对大脑的临床诊断上,结构成像可用于观察器质方面的变化,而功能成像更加聚焦地反映神经元活动和神经元间连接的异常。两种成像模式都不可或缺。在结构成像上,CT 、MRI 相互补充,可以在较好的时空分辨率下观测大脑硬、软组织。功能成像的新模式目前在不断向高分辨率、全脑尺度、多成像模态等方向发展。

脑磁图(MEG)是一种能够同时满足全脑、无创和高时空分辨率的脑电磁功能成像技术,可以用于观测大脑视觉、听觉、运动等不同脑功能区的活动。

实际测试中,使用人员通过在安置在受试者头皮附近不同位置的磁探测器,记录磁场信息,并根据反演算法确定大脑内部神经元活动的位点。使用人员结合不同脑功能区的定位信息和神经元放电随时间变化的过程,可以观测脑活动过程或确定疾病病灶。

现有商用脑磁图均为超导脑磁图,目前已经在中国、美国、欧洲等国家和地区取得了临床批件,按照二类医疗器械进行管理。我国临床上超导脑磁图用于脑功能区以及癫痫病灶等脑异常活动的定位,为患者提供术前规划的支持。

脑磁图的技术关键在于捕获脑部的微弱磁场。但实际上大脑活动的磁场强度很低,比地球磁场还要低十到十一个数量级。如何屏蔽地球磁场,去记录极微弱的大脑磁场及大脑磁场的变化,是一个非常大的挑战。

这一方面需要通过磁屏蔽,即需要采用磁屏蔽装置,使地磁保持在一个较低且均匀的水平,从而得以在地磁基线上观测到大脑磁场的活动。另一方面需要先进的检测器,能够探测到脑部活动产生的极微弱磁场。

新一代脑磁图,采用原子磁强计作为极弱磁场的传感器,摆脱了传统超导脑磁图中需要在液氦温度工作的磁场传感器“约瑟夫结”。

原子磁强计的原理,可以结合下面的组图加以描述,在一个封闭的原子气室中填充碱金属原子蒸气,金属原子在外界极化光照射和弱磁场存在下,产生围绕磁场方向的自旋进动,并改变用于检测的偏振光的偏振角度。检测偏振光的偏转角度,可以得到弱磁场的强度。在较高的原子气室温度和饱和蒸气压下,高原子密度的原子磁强计可以满足检测大脑磁场的灵敏度需求。

利用量子自旋进行物理量的精密测量,已成为物理领域的一种重要手段。基于原子磁强计的新一代脑磁图,具有诸多使用优点,可实现对于超导脑磁图的完全替代。

首先,原子磁强计具有显著低于脑磁场强度的理论灵敏度极限。相比超导脑磁图,新一代脑磁图有望更加灵敏地探测脑动态活动的细节信息。

其次,原子磁强计无需借助液氦低温等苛刻工作环境,检测器件可小型化,使得新一代脑磁图个体匹配度高,更多的检测器和头皮紧密贴合,保证了记录的信号具有高信噪比。

此外,新一代脑磁图建造和维护成本较低。如果采用卧式设计,设备安装与脑磁信号读取所需的物理空间较小。

在峰瑞布局的脑科学企业当中,昆迈医疗立足原子磁强计小型化等自有核心技术壁垒,致力于生物功能磁成像设备的研发与生产。其在高灵敏度磁传感、开放式磁屏蔽、高精度磁反演等技术方面取得了一系列突破,可以无创伤、无辐射地对神经活动进行实时探测与动态成像。核心产品新一代脑磁图系统可广泛应用于科学研究、临床脑疾病诊断、脑机接口等前沿领域。

时间干涉刺激技术:高选择性的脑深部神经调控技术

脑成像提供了观察大脑活动的窗口,而脑神经调控是实现脑疾病干预的“金手指”。

脑神经调控领域主要关注的是四个维度的治疗效果,包括无创、脑深部治疗、精确及复合靶点。作为近年来医学科学领域发展最为迅速的学科之一,脑神经调控技术被广泛用于帕金森、癫痫、抑郁、疼痛等多种神经疾病的治疗。

目前临床上常用的神经调控治疗技术主要包括经颅电刺激(TES)、经颅磁刺激(TMS)、脑深部电刺激(即脑起搏器,DBS)等,在新发展的神经调控技术当中,时间干涉刺激(TI)有望同时满足无创、精确、多靶点、脑深部干预的治疗效果。

经颅电刺激是指在头皮表层施加直流电或者交流电刺激,调节大脑神经元活动的无创技术。由于颅骨对直流电和低频交流电具有较强的屏蔽作用,且经颅电场传播指向较大的范围,经颅电刺激一般用于皮层脑区活动节律的调节,如改善老年痴呆、工作记忆能力下降等。

经颅磁刺激是一种利用变化的外部磁场刺激大脑神经元的无创疗法。人的大脑介质对于磁场的传播是相对“透明”的,同时磁场在皮层的刺激精度可达亚厘米量级,因而经颅磁刺激被用于干预皮层中浅区域的神经元活动,治疗抑郁症、睡眠障碍等疾病。

脑深部电刺激(又称脑起搏器),是通过开颅手术,在大脑深部植入电极,通过电极的放电直接激活附近的神经元。脑起搏器技术主要用于重度帕金森症、重度抑郁等重症病人的治疗,取得了比较显著的疗效。

而时间干涉刺激技术是将两束或两束以上高频电场会聚在大脑内部,在交汇处产生干涉、形成随时间变化的低频振荡包络而激活神经元。因为大脑颅骨对于高频交流电的屏蔽效果相对有限,同时神经元不响应高频刺激,而只感受低频振荡而放电,因而通过时间干涉技术可对脑深部靶点进行选择性干预。

时间干涉刺激技术可以引起神经元的阈值上激活。通过调整头皮表面电极布局和电场参数,可以改变刺激位点、刺激强度等等,起到对大脑不同的干预效果。为临床实践带来很大的便利。

目前脑科学领域的研究者们正在发展时间干涉刺激技术用于帕金森症、癫痫等疾病的治疗。

我们有理由相信,在政策、技术和产学研各端的共同推动下,我们对大脑这个人体最“聪明”又“神秘”的器官的认知将不断突破。而对脑科学的探索,也是人类探索自身的行程中极为重要的一步。

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