长文深度剖析Biotech产业

如果回顾2022年国内的Biotech产业，有两个大家都知道的关键词，源头创新和临床需求。这两个词是产业反思的产物，经历了狂奔突进的产业在寒冬下，开始更彻底的反思过去的发展模式，并追问和寻找新的增长点。

2006年底2007年初，美国也曾经历过对Biotech的反思潮。如果以1976年Genentech公司的成立看作美国生物医药产业*波创新的起始，2006年，该产业已经走过30年。

在其30年的发展历程中，生物技术产业吸引了超过3000亿美元的资本，少数几家生物技术公司像Genentech一样，成长为bioPharma，大部分biotech跑完了创新接力中的某一程。生物技术似乎没有实现它的承诺——基础科学的迅速突破，但却通过不断尝试，让人们持续反思且正视，对科学应用抱有合理的信仰、期待和落地。

2006年，《哈佛商业评论》刊登了一篇文章，文章作者在20年里，对美国生物技术和制药部门的战略、结构、性能和演变进行了广泛的研究。他指出，“生物技术产业很大程度上借鉴了在软件、计算机、半导体和类似行业运行良好的机制，但是这些机制挪用到生物技术产业，却存在根本性缺陷，无法同时满足基础科学研究和产业转化、商业化的需求。”

这虽然是一篇旧文，以史为镜，对当下生物医药产业依然极有启发。

在不改变原意的基础上，动脉新医药对原文进行了适当删减和编辑，形成此文。

30年的Biotech试验，

提出了一个核心的问题

Amgen、 Biogen、 Chiron、 Genentech 和 Genzyme 等*波生物技术公司的产品都是在人体内发现的蛋白质，当时的观点认为，这些产品的研发失败率远低于传统化学药物。此外，一些基因工程的替代激素ーー比如胰岛素、人类生长激素和用于治疗血友病的凝血因子 VIII 的初步成功似乎也证实了这一观点。

较低的技术风险意味着较低的商业风险。因为对这些新兴技术的兴奋，生物技术初创企业数量爆炸式增长（30年来大约有4000家)，该行业年收入同样飙升(目前约为400亿美元)，这些都加强了对生物技术产业的乐观情绪。但是，如果评估下整个产业的盈利能力，革命性的研发进展带来的突破性药物的数量，一个令人不安的画面呈现出来。

首先，只有一小部分Biotech公司实现了盈利或产生了正现金流，整个行业都出现了亏损。在已经实现盈利的公司中，只有少数历史最悠久的公司(包括Amgen、 Biogen 、 Genentech 和 Genzyme)创造了可观的利润，只有Amgen和Genentech打入了老牌制药公司的行列。

尤其值得注意的是，Amgen和Genentech都公司都通过生产和营销方面的巨大投入，实现了垂直整合。Genentech公司与瑞士制药巨头罗氏公司建立了长期合作关系，罗氏公司拥有Genentech公司56% 的股份。

其次，没有迹象表明生物技术已经彻底改变了制药行业的研发生产力。Biotech推出的每种新药的平均研发成本，与大型制药公司的平均成本没有显著差异。工业化的研发也没有大幅增加用于人体临床试验的化合物的数量，更不用说进入市场的药品数量。

正因如此，毫不意外，Biotech似乎改变了其激进、高风险的研发模式。自2001年基因组学泡沫破裂以来，初创企业的战略和风投的偏好发生了显著变化。企业家和投资者已经开始寻找风险更低、回报更快的模式，比如从其他公司获得现有项目和产品的许可，然后对它们进行改进。战略的改变引发了一个主要的担忧:  如果初创Biotech都不不追求前沿技术，那么还有谁会专注于有潜在重大突破但是高风险的长期项目呢？

生物技术行业人士长期以来一直认为，技术将拯救世界，药物革命将取得成功，这是行业的普遍前景，即使要比预期投入更长时间，更多资本。过去30年里，这一行业成立的基础都是基于这样的承诺。投资者也是基于这样的信念，才在30年里投入了超过3000亿美元的资金。

但这可能是一厢情愿的想法。

当我们深入剖析这个行业的直接参与者，包括Biotech公司、Big Pharma公司、非盈利实验室、大学、投资者，客户；连接这些直接参与者的制度，包括资本市场制度、知识产权保护制度等；以及维护制度运作的法规，却发现，这些参与方和制度在其他高科技领域运行良好，却无法应对药物研发面临的基本挑战。

知识产权资产货币化模式

塑造了Biotech产业，但是也带来了问题

科学产业（ science business ）诞生的标志是1976年，*家Biotech公司Genentech成立。年轻的风险投资家 Robert Swanson 和加州大学旧金山分校教授 Herbert Boyer 共同创立了这家公司，目的是利用重组 DNA 技术开发药物。

科学产业（ science business ）诞生的标志是1976年，*家Biotech公司Genentech成立。年轻的风险投资家 Robert Swanson 和加州大学旧金山分校教授 Herbert Boyer 共同创立了这家公司，目的是利用重组 DNA 技术开发药物。

Genentech除了证明了生物技术可以用来开发药物，还开创了一种知识产权资产货币化（monetizing intellectual property） 的模式，这种模式可以说有力的塑造了现在的Biotech产业。

这一模式由三个相互关联的要素组成:

大学通过创建新公司向私营部门转让技术，而不是向现有公司出售技术；

投资者、科学家、大学、风险投资和公共股权市场共同承担创新风险；

一个专门的知识交易的的市场：在这个市场中，年轻的Biotech公司向老牌企业提供知识产权，以换取资金支持

知识产权资产货币化体系的兴起，与人们对生物技术寄予的厚望交织在一起。上世纪80年代到90年代，老牌制药公司逐渐意识到其面临新药研发成功率危机，管线中缺乏潜在的重磅新药，这些企业大幅增加了研发支出，但没有效果，新药产生的利润无法弥补失去专利保护带来的利润损失，整个行业利润的可持续性受到质疑。

生物技术正好被认为将创造出大量有利可图的新药，行业倡议者们认为，相比官僚化、垂直整合的制药巨头，小型、专业化的生物技术公司在研发新药上有比较优势，因此，大型制药公司应该专注于营销，把创新研发留给灵活的Biotech公司。甚至一些大型制药公司的高管似乎也相信这一点，他们积极寻求与Biotech公司结盟。

1978年，Genentech与礼来达成了一项协议，作为对重组胰岛素生产和销售权利的回报，礼来公司将资助该产品的开发，并向基因泰克公司支付专利使用费。这项协议打破了新公司进入制药行业的一个主要障碍: 开发一种药物通常需要很长时间、巨大成本。这也是Biotech公司*次将专利研发项目外包给盈利性企业。从那时起，几乎每一家新的Biotech都与一家成熟的制药或化学公司建立了至少一种合同关系，而且大多数都建立了几种合同关系。

在生物技术出现之前，科学和商业在很大程度上是分开运作的。基础科学研究是大学、政府实验室和非营利机构的职责；将基础科学商业化ーー利用它来开发产品和服务，从而获取其价值ーー是营利性公司干的事。生物技术将两者融合，创造了一个软件、半导体等其他行业已经采用的科学-商业模式。

生物技术产业的结构看起来与软件和半导体等其他高科技产业非常相似。它包括专注研发的大学孵化的初创企业; 风险资本和公共股权市场; 以及专门技能市场（a market for know-how）。这些是人们理解硅谷高科技产业快速发展的发展的关键。但是生物技术在以下三个方面和其他高科技产业截然不同：

深刻而持久的不确定性，人类对其生物系统及其作用机制的知识是非常有限的，这让药物研发具备高风险性；

药物研发的过程不能简单地分成几个环节，这意味着所有涉及的学科必须非常密切的协作；

生物技术的很多学科的知识是直觉的，这让集体学习异常艰难。

具体来分析，首先，候选药物是否安全有效，只能通过漫长的试错过程来确定。尽管在过去的几十年里遗传学和分子生物学取得了很大的进步，但科学家们依然很难预测一个特定的新分子将如何在人体内作用。经过多年的努力，一个创新药项目最有可能的结果仍然是失败。到目前为止 ，生物技术实际上增加了药物研发的不确定性，科学家们需要更多试错。

深刻的、持续的不确定性转化为高度的、长期的风险。乍一看，生物技术公司的知识产权资产货币化系统似乎能管理此类风险，但更仔细的研究表明，该体系中隐藏着缺陷。

风投机构对某一特定投资的期限为3年左右，远不及大多数公司在市场上推出*药物所需的10年或12年。此外，由于它们需要分散风险，即便是*的基金也无法向任何一家初创企业投入巨额资金。根据美国国家风险投资协会(National Venture Capital Association)的数据，对Biotech公司的平均投资额约为300万美元，平均最高限额为2,000万美元，远远低于开发一种药物通常需要的8亿至10亿美元。

Biotech公司依靠公共股权市场和建立战略联盟来弥补以上差距。然而，这带来了其他问题。

公共股票市场的制度并不仅仅是为了研发企业面临的挑战而设计的，但是大部分IPO企业是研发企业——这些公司的估值不能以收益为基础，它们大多数都没有收益。价值几乎完全取决于它们正在进行的研发项目。但是，试图根据那些具有巨大技术和商业不确定性的项目对它们进行估值，几乎是不可能的。

问题显而易见，信息不足。对于一般无形资产，特别是研发项目，没有明确的披露和估值标准。普遍接受的会计原则(GAAP)通常不要求公司披露其研发项目，虽然生物技术和制药公司必须披露其研发管线状态的信息，要求却是模糊的。没有足够的信息，即使是最复杂的估值技术，也无法起作用。

与生物技术公司达成合作协议的大型制药公司，有知识来评估项目的技术和商业前景吗？比如，默克、诺华或礼来愿意投资一家生物技术公司的项目，是不是表明该公司有良好的发展前景？不一定。大型制药公司经常在他们缺乏专业知识的领域结成联盟。而且，在许多情况下，它们在合作上花费巨资，却收获甚微。

这是知识产权资产货币化体系存在的缺陷。

在有限的知识和经验的迷雾中穿行

由于生物技术产业的出现，药物研发的工具包已经变得更大、更多样化。上世纪70年代中期，它被药物化学这个单一的学科所主导。今天，它包括分子生物学、细胞生物学、遗传学、生物信息学、计算化学、蛋白质化学、组合化学、基因工程等。

这些新工具正在打开新的机会，但是每一个都只揭示了一个非常复杂的谜题的一部分。因此，多学科的整合比以往任何时候都更加重要。需要不同类型的科学家反复交换大量的信息。换句话说，它们必须以高度集成的方式协同工作。

实现集成有两种基本方法。一种是垂直整合，一家公司拥有所有必要的拼图，传统制药企业会这么做。另一种是依赖市场网络，在这种网络中，独立专家通过联盟达成许可和协作，这是小型Biotech的做法。

大多数Biotech公司的核心是一个个高度专注的科学家团队，形成许多专业知识的的孤岛。生物技术产业的成败严重依赖提供连接这些知识孤岛的市场机制。然而，有迹象表明，目前这个市场机制却不能解决信息流动的问题，以及开发新药需要的整体解决方案。

例如，知识产权市场要高效运作，需要权利得到明确界定、受到良好保护。软件和半导体领域普遍存在较强的 IP 保护机制，一段软件代码是一个相当独特的实体，可以受到法律机制的保护，并且盗窃很容易被发现。在生物技术领域，知识产权制度更为复杂和模糊。人们往往不清楚什么可以申请专利，什么不可以。此外，最有价值的 IP 通常不是一个特定的分子，而是数据、理解和洞察力，关于这个分子如何表现、它能做什么、它的潜在问题是什么以及它可能的发展。这类知识申请专利可能会困难得多。

模糊和复杂的知识产权制度带来了两个问题: 一是让所有者在分享知识上有很大顾虑，二是给合同争议提供了肥沃的土壤。这两点让Biotech公司头疼不已，前合作伙伴和合作者之间的诉讼相当普遍。事实上，Genentech和礼来的重组胰岛素交易在很多方面都是行业的模板，最终却卷入了一场法律诉讼。在共同开发了重组人类促红细胞生成素(一种刺激人体产生红细胞的合成蛋白质)之后，Amgen和强生就市场权利的划分展开了一场激烈的法律战。几年之后，他们又开始争论这种药物的新版本是一种全新的产品还是原版的改良版。

分享信息的另一个巨大障碍是，对药物研发至关重要的许多知识无法以书面形式充分描述，因为大家不清楚技术或诀窍（know-how）背后的因果原则，这在新兴领域很常见。

但对于以科学为基础的生物技术产业来说，学习的重要性怎么强调都不为过。生物技术和一般药物研发领域都面临着深刻而持久的不确定性，这意味着，必须不断评估新的假设和发现，必须作出选择和取舍，而且必须在有限的知识和经验的迷雾中做出这些决定。

药物发现仍然是一门艺术，它依赖于判断、本能和经验。科学家个人对一种分子、一种攻击疾病的生物学目标、或者一种药物在体内作用机制的了解，无法被精确总结。实验数据受到各种解释和观点的影响。因此，长期分享经验非常重要，而且分享的广度非常重要。解决问题需要集体智慧。

遗憾的是，生物技术产业并没有组织起来从这些经验中学习进步。知识产权货币化体还是需要对此负责。专有技术的市场阻碍了公司形成长期的学习关系。缺乏明确界定的知识产权是一个问题，另一个问题是合作关系大多是短期的。很多时候，大家优先考虑的是达成交易，而不是建立长期合作关系的能力。因此，大多数合作的都保持一定距离，并且相当短期。

根据哈佛商学院(Harvard Business School)的乔希•勒纳(Josh Lerner)和斯坦福商学院(Stanford Business School)的乌尔里克•马尔门迪尔(Ulrike Malmendier)的研究，一份典型合作协议，期限短于4年，远远低于开发一种药物所需的时间。此外，合作关系往往聚焦在达到具体的、短期的里程碑; 如果错过了一个里程碑，合作关系就可能会终结。

总而言之，该行业整合和学习的障碍是巨大的。考虑到这些障碍，生物技术遇到的研发生产力问题也就不足为奇了。

机制需要发生哪些变化？

为了解决这些问题，除非机制发生巨大变化，否则生物技术将将无法兑现其在药物研发领域的巨大潜力。

更多的垂直整合

垂直整合对制药产业的未来至关重要，特别在追求*创新性的创新药产业，这尤其有用。大型制药公司有能力成为整合者，但是它们需要做出改变——大多数大型制药公司都在自己的公司范围内建立了自己的专业知识岛，这种做法存在严重问题，可能也解释了它们研发生产力低下的原因，他们需要新的内部结构，系统和机制来连接专业技术部门和职能部门。

更少、更紧密、更长期的合作

鉴于技术变革的广度和速度，即使是*的制药公司也不可能囊括新药研发的方方面面，它们需要大学和规模较小的专业Biotech公司的帮助。然而，他们的合作的方式需要改变。

对于创新性强的项目，更有意义的合作关系是次数更少但是更深入的合作关系。与其在一年内签署40项协议，一家制药公司*一次参与五六个项目，但是时间可以持续5到10年，而且合作范围广泛。例如，合作不应该聚焦在一个分子上，而更应该聚焦在在特定的治疗领域或适应症。这样的合作关系可能带来更多的专有信息共享、更深入的联合学习以及更有成效的投资。

越来越少的独立的Biotech公司

小型创业型的Biotech公司是生物技术产业的的重要组成部分。但独立上市公司的数量将大大减少。公开持有的模式将只适用于有收益的公司，使投资者能够判断其前景；根据现有的披露原则，纯粹的研发企业不属于公共股权领域。

准上市公司（Quasi-public corporations）

上市公司的一个可能的替代方案是准上市公司。这类公司的股票是公开交易的，但对这家biotech公司的成功拥有长期战略利益的大公司拥有多数股权。这种关系将为一家公司提供比普通上市公司更强的监督，更长期的前景，更有保证的资金投入，这些对药物研发都至关重要。

它还将使公司能够在很大程度上独立运作，并提供股票期权和其他激励措施，以吸引和留住企业家。由罗氏持有多数股权的基因泰克是少数几个例子之一。Genentech一直利润丰厚; 它的研发项目一直是行业中最有成效的项目之一; 尽管发展迅速，它仍然保持着企业家精神和以科学为基础的文化。

大学的新优先事项

大学应该主要关注如何*化他们对科学界的贡献，而不是*化他们的许可收入和股权回报。

当有关技术是广泛适用的工具类技术，有许多潜在的（但不确定的）应用途径时，应该以合理的经济条件广泛提供上游发现的 "开放 "许可。如果重组 DNA、单克隆抗体和其他基本的基因工程技术只被授权给一家公司，那么大大减缓生物技术的发展。

处于下游的特定技术，其价值随着使用机会的增加而下降，并且需要某些能力才能充分开发时，则有必要向现有公司授予*许可。例如，如果将一种新型的癌症疗法授权给一个正在开发癌症药物，并且设计和管理临床试验方面都有经验的公司，那么这种疗法可能会得到更充分的利用。但是，如果该疗法也被授权给了其竞争对手，该公司可能就不愿意投资开发了。

更多跨学科的学术研究和更多的转化研究

在商业药物研发中，知识库被分割成高度专业化的利基，这是整合的主要障碍。一些大学在过去的十年里成立了跨学科研究所，汇集了来自生物学、化学、数学、计算机科学、物理学、工程学和医学领域的科学家。这种合作是朝着正确方向迈出的一步。

从历史上看，转化研究的问题在于，国立卫生研究院（NIH ）和其它为基础研究提供资金的政府机构将其视为应用科学，而私人风险投资家则认为它风险太大、期限太长。此外，进行转化研究需要投资于知识资产，如新型动物模型，这可能难以商业化，甚至难以保护。

转化研究可以通过两种方式得到资助：*种方式是将政府资助的范围进一步向下游延伸。第二是通过更多的私人资金，比如那些*的制药公司可以加大对大学转化研究的支持；风险慈善机构也能有所作为，这些组织往往是私人资助的非营利性实体，专注于推进特定疾病的治疗，比如比尔和梅琳达-盖茨基金会，主要用于发展中国家的艾滋病和传染病研究。这些组织的筹资和管理方式与传统的营利性风险资本家的方式差不多，但有几个很大的区别：他们有较长的时间跨度，他们的目标是在治疗上有所作为，而不是在三到五年内给有限合伙人带来利润。

总而言之，经过30年的实验，很明显，生物技术是一个高科技产业，但是又和纳米、半导体等高科技产业有很大不同，我们需要一种不同的的方式去理解生物技术产业，既能满足科学需求，又能满足商业需求。只有这样，它才能兑现其承诺，彻底改革药物研发，克服最棘手的疾病，并创造巨大的经济财富。

参考文献： 

Can Science Be a Business?: Lessons from Biotech, Gary P. Pisano，Harvard Business Review, 2006.10

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