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mRNA明星企业的黄粱一梦

毫无疑问,mRNA技术会继续向前,企业的兴衰存亡取决于接下来你能用什么来吸引人。
2023-07-21 17:39 · 微信公众号:深蓝观  吴妮 李昀 | 撰文 王晨 | 编辑   
   

新冠大流行结束后,曾经处于高光时刻的mRNA每次出现在大众视野,都会带来一个“意料之中”的坏消息。

不过在三年前,面对络绎不绝争相上门的投资人们,一个只有几个人的Biotech初创公司融资时都可以对投资人直接说:“没有10个亿的现金,就不要和我们谈。”如今,当初融资的佼佼者们最怕的就是面对投资人。

7月19日,国内首家mRNA制药公司斯微生物向媒体确认了天慈工厂暂停试运行的消息。该工厂是斯微生物融资后开设,原计划用于生产新冠mRNA疫苗,但“近期无新冠疫苗生产需求”。

除工厂停产之外,斯微生物还面临员工劳资纠纷,其中不乏高管牵涉其中。“这种情况已经持续半年之久。”一位投资人表示。

对于斯微的停产,多位业内人都表示意料之中。

新冠疫情像是一场试炼,通过试炼的mRNA企业抓住新冠疫苗窗口期,迎来短期爆发,例如辉瑞和Moderna,后者从一个濒临破产的Biotech,一举成为盈利几百亿美金的当红炸子鸡,在国际大药企纷纷裁员的时候,它却高薪招人,成为波士顿的人才聚集高地。而至今没有产品上市,但当初靠新冠疫苗概念融了巨资的mRNA企业却要承担投入越多损失越大的结果。

如今的斯微、艾博都面临此种困境。

大多数本土mRNA药企缺乏历史积累。mRNA有两大核心问题,mRNA疫苗的核酸序列修饰和递送系统,国外的研发者在获得突破后,只有少数几家欧美企业和机构有专利权。受制于专利壁垒,本土mRNA企业起步较晚、基础也比较薄弱。

国产mRNA疫苗三剑客艾博生物、斯微生物和丽凡达生物,至今没有mRNA新冠疫苗在国内获批上市。

到了最后,为了给投资人一个交代,当初融资数十亿的艾博/沃森生物和斯微生物开发的针对新冠原始毒株的mRNA疫苗先后拿到印度尼西亚和老挝的紧急使用授权(EUA),试图为mRNA新冠疫苗勉强画上一个休止符

当初大举建厂的斯微生物,走错了一步棋。在市场已失去时,建厂的钱当下是打了水漂。账上的资金用于哪里?是不是在烧完之前能够出一个上市的产品?成为大众关注的mRNA企业的下一步。

mRNA企业能否继续在流感疫苗、RSV疫苗、癌症疫苗领域更进一步?

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斯微生物要“回归研发”

“把主要精力回归到研发上”,是斯微工厂对于工厂停产的回应。对于一家没有实现产品商业化的生物制品研发公司,如此说法有些耐人寻味。

在实验室研发药物,和在工厂做到规模化生产,中间跨度很大。药品生产质量管理规范即(GMP),对于医药企业从生产设备、生产过程、质量管理和检测系统,都有严格规定,需要建立一套完整的 GMP 质量管理体系,可以说,会做研发不一定会做生产。

疫情时期爆发的需求,给了疫苗企业莫大的信心。国药集团中国生物、科兴中维、智飞生物、康泰生物等有工业化基础的疫苗企业都在扩产,有野心的新兴疫苗企业也加入产能竞赛。

相比艾博生物自建厂的4000万亿剂年产能,斯微生物的扩建动作更大。

斯微生物有上海周浦和奉贤两个生产工厂,占地50,000平方米,可达20亿剂原液产能及4亿支灌装产能,是目前亚洲*的mRNA疫苗生产基地。一位业内人士也纳闷,一般情况下企业只建一个厂,为什么斯微要建两个厂。

要知道2021年当年斯微的融资额为12亿人民币,远远少于艾博超10亿美金的融资额。

如今回归研发的mRNA企业要面临一个严肃的问题,新冠之后,mRNA技术路在何方?

现在本土mRNA企业基本没有可追随的对象,跟风或不跟风,研发风险不相上下。巨头们也很迷茫,Moderna的RSV mRNA疫苗三期临床达到主要终点,保护率数据比上不足比下有余;mRNA流感疫苗三期临床,有效性无法碾压对照组的灭活疫苗,不良反应率高出22%;只有癌症疫苗mRNA-4157/V940联合K药治疗黑色素瘤的IIb期结果比较乐观,结果显示,与单独使用K药相比,联合治疗将复发或死亡的风险降低了44%。

更重要的是mRNA作为最新一代技术路线,其副作用可能要二三十年才能展现出来,安全性存在隐患。

无论是从应用上,还是安全性验证上,mRNA都需要更多时间。本土mRNA企业面临选择,自主寻找突破的方向,或者等待国外mRNA取得进一步广泛应用后再追随。无论哪一种情况,新兴mRNA企业都会面临比较大的生存挑战。

回归研发也不是想回就能回。当年因为新冠而入局mRNA的企业们,有些已经走向了倒闭危机,剩者的转型之路维艰。

以斯微为例,在生产基地消耗大量资金后,想要回归研发需要继续融资。投资方对斯微是否还有信心就很重要。好在斯微5月完成数亿元的Pre-D轮融资,该笔融资主要用于加快肿瘤治疗疫苗及传染病疫苗管线的开发。看起来斯微还有机会证明自己。

3月,斯微生物宣布其mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验申请获得CDE受理。6月初,该注射剂IND获得临床试验默示许可,适应症为用于治疗复发/转移性晚期恶性实体瘤。

艾博生物则不遗余力地拓展新适应症,在拿到印尼EUA之后,公司的新冠业务线再无新消息,反倒是针对晚期实体瘤的ABO2011在上个月获得了临床批件。

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被抛弃的mRNA新冠疫苗

国产的mRNA疫苗,从被热捧到被抛弃,只用了不到三年的时间。

热潮是从国外涌入中国的。2019年,mRNA疗法在中国医疗投资界成为新热点。那时,Moderna刚刚登陆纳斯达克,创下了那一年生物技术公司的IPO记录。

2020年12月,FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用,两款产品分别又在一年后和两年后得到正式批准。

由于这两款药物在全球市场上的成功,以及它们迟迟未能准入中国市场,国产药企从中看到了巨大商机。一众药企纷纷开展临床:启动最早的是沃森/艾博合作开发的新冠mRNA疫苗ARCoVax,早在2021年就在墨西哥、印尼开始了临床试验,之后石药、斯微、丽凡达等又先后获得了国内临床的批件。

从启动速度来看,中国的mRNA企业并没有落后多少。但是它们的产出进度最终还是败给了市场风向。

以mRNA资产交易的数量来看,2022年以后国内to国内、国内to海外交易明显下滑,今年更是颗粒无收。

除了交易行情的冷却以外,疫苗用途也发生了极大的变化。2020-2021年的交易主要用于传染类疾病,诸如新冠病毒、流感、RSV、狂犬病等,其中的代表企业有蓝鹊生物、瑞吉生物、斯微生物等。而2022年以后,围绕mRNA疫苗的交易主要围绕在肿瘤类适应症上。比如艾博生物的ABO2011注射液、中山大学肿瘤防治中心开发的针对鼻咽癌的EB病毒mRNA疫苗。

从争相入局到纷纷退场,其中暴露了中国mRNA疫苗发展过程中存在一定问题。其中之一,因为此前没有经验积累和先例,mRNA疫苗在国内上市较为曲折。国产mRNA注定无法复制Moderna的成功:FDA可以在临床数据并不*的情况下,对药物进行加速批准;而CDE则更关注药物安全性问题,而早期mRNA疫苗常见的发热等系统性不良反应,成为了疫苗上市的*障碍。

在上市的战线被拉长的过程中,其它技术路线的新冠疫苗反超mRNA新冠疫苗。

2021年5月,丽珠集团退出了对丽凡达的投资,将重心放在与中国科学院生物物理研究所合作研发的V-01新冠重组蛋白疫苗。该疫苗于2022年9月被纳入紧急使用。目前,国内已有16款新冠疫苗获批上市或纳入紧急使用,而其中mRNA只占一席:那就是今年三月被纳入紧急使用的石药mRNA疫苗——距IND批准已过去了整整一年。

上市相对晚,市场接受度注定不高,市场效果也难免暗淡。以差不多同期被纳入紧急使用的神州重组蛋白疫苗和石药mRNA疫苗为例:6月15日厦门疾控发布的接种一览表显示,全市一共45接种点,只有9个可以接种石药mRNA疫苗;而神州疫苗几乎遍布所有接种点。

因此,mRNA疫苗在中国错过的不仅是容易赚钱的大流行时代。即使是在后疫情时代,mRNA疫苗想要赶超其它的技术路线,也是需要时间的。

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不只是“黄粱一梦”?

新冠疫情留给mRNA疫苗的窗口期很小,即便有产品上市的企业,也将面临战略转型的压力。

据石药集团公众号消息,mRNA疫苗产业化项目总投资10亿元,其中先行投资10亿元建设mRNA新冠疫苗生产线。如今新冠市场,只剩下部分有基础病的老人、医生等人群存在一定需求,国内市场也就仅存千万级。

石药这笔投入在新冠赛道很难回本,接下来就要看在其他治疗领域的希望。这是所有布局mRNA企业要面对的现实。

冠盖满京华的火热过去了,剩下的只有“斯人独憔悴”吗?

在新冠疫情中Moderna的成功之前,面临的是数年的亏损和命悬一线。mRNA是一个技术平台,新冠疫苗是其中一个产品。新冠疫情mRNA的大获成功,使得投资界和药品监管部门不仅注意到这门新技术,而且迅速积攒了这类药品上市、监管的思路。

在繁华过后的灰烬中,烧掉的是短期希望制造的泡沫。整个mRNA平台技术的积累依旧继续:

至少石药集团的mRNA新冠疫苗获批上市,还有多家公司获得国家药监局新冠疫苗的临床批件——这意味着,如果新冠疫情再来,面对新病毒升级迭代快的mRNA疫苗,在中国具备了监管和研发的经验积累。

此外,国内有实力的企业开始布局mRNA平台的其它技术。例如华润生物医药,只在今年已与四家公司和研究机构签署mRNA领域的合作协议,包括带状孢疹疫苗,递送技术等领域。

百济神州也于今年,和一家以 LNP 递送技术和 mRNA 药物研发为专长的生物科技公司,达成合作。

毫无疑问,mRNA技术会继续向前,企业的兴衰存亡取决于接下来你能用什么来吸引人。

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