下一个国产药出海重磅炸弹

国内深耕血液瘤的Biotech亚盛医药和凭借BTK泽布替尼全球化进阶的百济神州，不约而同的盯上了这个靶点，Bcl-2抑制剂将成为国内血液瘤创新药出海的下一个重磅炸弹。

2023-08-09 09:13 · 微信公众号：瞪羚社　 Kris.　　

继伊布替尼之后，艾伯维另一血液瘤重磅单品成为国内Biotech公司“围猎”的对象。

Venclexta（维奈克拉）是目前全球*一款上市的Bcl-2抑制剂，于2016年获FDA批准上市。自上市后，维奈克拉的销售额一路高歌猛进。2022年销售额达20.1亿美元，同比增长10.4%；2023H1，维奈克拉依然保持较好的增长势头，上半年收入11.09亿美元（+13.4%）；据艾伯维的预计，维奈克拉峰值销售有望在2026年将达到60亿美元。

从艾伯维的2023年半年度报告看，维奈克拉已经成为公司第七大收入单品，并且是公司收入同比增速第四快的产品。

国内深耕血液瘤的Biotech亚盛医药和凭借BTK泽布替尼全球化进阶的百济神州，不约而同的盯上了这个靶点，并且旗下对应靶点的管线均进入了关键性临床，而亚盛医药8月7日更是宣布了FDA批准Bcl-2抑制剂APG-2575治疗经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床研究。

毫不夸张的做一个预判，Bcl-2抑制剂将成为国内血液瘤创新药出海的下一个重磅炸弹。

01 双刃剑：Bcl-2抑制剂的禀赋和问题

Bcl-2基因是一种重要的细胞凋亡抑制因子，在抑制细胞的程序性死亡起到重要作用。Bcl-2在某些类型癌症中过度表达，与耐药的形成相关；在有些血癌和其它肿瘤类型中，Bcl-2蛋白的积累会导致肿瘤细胞无法进入细胞凋亡过程。

Bcl-2抑制剂，不仅可以选择性抑制Bcl-2蛋白使细胞凋亡的程序死亡恢复，同时还可以联用其他药物增加癌细胞对药物敏感性。

现有研究表明：BCL-2在各类肿瘤中均处于过度表达水平，如超过90%的小细胞肺癌患者均出现高BCL-2/BCL-xL表达，BCL-2过度表达也与血液性肿瘤有关。目前，艾伯维的维奈克拉已获FDA批准慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、急性骨髓性白血病（AML）等适应症的上市。

BCL-2抑制剂的市场潜力，主要集中在血液瘤中的大适应症CLL/SLL。

南京医科大学*附属医院血液科李建勇教授指出：综合比较国外多项BTKi治疗失败的研究数据，发现Bcl-2抑制剂在复发CLL患者中的疗效较为显著。一项真实世界研究表明，伊布替尼治疗失败后，换用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，换用CD20单药的ORR为36%，换用Bcl-2抑制剂的ORR可高达76%。既往研究显示，Bcl-2抑制剂维奈克拉治疗R/R CLL患者的ORR高达79%。

值得注意的是，BTK抑制剂无论是艾伯维的泽布替尼、阿斯利康的阿卡替尼，还是百济神州的泽布替尼也好，均在美国CLL/SLL适应症获批后出现了显著的放量。

尽管BTK抑制剂对多种血液肿瘤有效，但有相当一部分患者因耐药（最常见的是BTK C481突变）和不耐受而停用这些药物。BCL-2抑制剂，目前已经成为BTK抑制剂耐药后的*治疗方案之一。

不过，全球*的Bcl-2抑制剂维奈克拉也存在一些缺点，主要分为起效时间和安全性风险两大层面。

1）所有的维奈克拉治疗方案均以5周剂量爬坡开始，每周剂量逐步递增的方式服药，目的为逐步降低肿瘤负荷并减少肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。*周到第五周分别以20mg、50mg、100mg、200mg、400 mg进行剂量爬坡，到达第五周后才能开始维持*剂量。

2）所有BCL-2抑制剂的副作用大相径庭，早期就是肿瘤溶解综合征（TLS）的影响，而杀瘤过程中释放的物质亦会造成肾功能损伤、肝功能损伤还有心功能损伤；长期使用则是需要跟踪检测血常规、肝肾功能。

从安全性的角度，维奈克拉肿瘤溶解综合征（TLS）发生率较高，单药与联合用药分别有2%、13%患者发生TLS，同时大于三级的不良反应发生率亦较高。

02 国产两大Bcl-2抑制剂分子各有优势

国内Bcl-2抑制剂两大开发先锋百济神州、亚盛医药均采用了不同的策略来对维奈克拉进行挑战，早期数据均具备me-better的潜力。

1、亚盛医药，率先抢到Bcl-2全球大三期入场券

亚盛医药APG-2575作为国内进入临床最快的Bcl-2抑制剂，其初步展现的优势在于几个层面：

● 剂量爬坡较快：相比其他Bcl-2抑制剂每周剂量爬坡、一个月及以上才能达到*剂量，APG-2575则是每日剂量爬坡，可于一周内达到治疗剂量，起效更快；

● 安全性较好：从市场关注的TLS副作用看，APG-2575入组的141例患者中发生了4例TLS（2例临床、2例实验室），整体发生率显著低于维奈克拉MRCT临床的发生率；尽管APG-2575单药的安全性数据较联用组差，不过APG-2575单药和联用组均未出现患者因AE导致终止治疗，这一点优于维奈克拉MRCT临床数据；

● 先发优势：除了近期FDA批准亚盛医药开展APG-2575全球注册III期临床研究外，早在2021年底CDE就批准了APG-2575治疗R/R CLL/SLL（复发难治性慢淋）的关键注册二期单臂临床，公司或可通过该项试验积极结果率先在国内申报上市；

● 解决国内潜在专利风险：由于艾伯维的维奈克拉专利授权范围极其宽泛，2022年内亚盛医药就Bcl-2抑制剂潜在的专利风险，通过法律手段无效艾伯维的2项专利，降低了日后专利纠纷的风险。

回到疗效层面，二期数据显示：APG-2575单药治疗r/r CLL/SLL客观缓解率（ORR）为67%，联合阿卡替尼治疗r/r CLL/SLL的ORR达98%（初治患者ORR为100%），可以说是媲美甚至有机会超越维奈克拉。

2、百济神州Best in class策略加速，加紧迭代

尽管百济神州的BCL-2抑制剂BGB-11417先发优势慢了亚盛一步，但众所周知公司是me-better和best-in-class策略的一把好手。

从ASH已经公布的治疗晚期r/r CLL/SLL一期临床数据显示：在接受BGB-11417治疗且疗效可评估的患者中，单药、联用泽布替尼组ORR分别为67%、95%（维奈托克单药在类似病人中ORR也在50-60%），CR分别为33%、30%；对于初治患者联合治疗ORR为100%，CR为18%。

基于手握泽布替尼和每周爬坡的策略选择，安全性上的优势更为明显，也可以看到“泽布替尼+BGB-11417”联用组合患者临床安全性数据的显著提升。

与亚盛医药的APG-2575另外一项试验进行安全性对比，单药治疗BGB-11417有更高≥3级的中性粒细胞减少、血小板减少、发热等发生率；而在联用泽布替尼组中，≥3级AE事件与发生率均小于APG-2575与维奈托克联用组。