一文读懂创新疫苗临床试验关键|RSV、诺如疫苗的临床试验难在哪？

随着秋冬季节的到来，多地医院门急诊量均不同程度爆发性增长，除支原体肺炎、RSV（呼吸道合胞体病毒）、流感、新冠病毒等多种类型的呼吸道传染病外，还包括进入流行季的诺如病毒等肠道传染病。

自2019年新冠大流行以来，因疫苗是对抗传染病最为迅速和有效的手段，迅速成为一级市场、二级市场的关注热点。伴随着潜在需求人群不断上升，诸如诺如、RSV这样需求急迫的疫苗产品进展也颇为引入注目。

今年5月，GSK、辉瑞的两款针对60岁及以上成年人的RSV预防疫苗接连获批上市，打破了这百亿美金级赛道的市场空白。近期，GSK与辉瑞也相继发布财报，两款RSV疫苗首季度大卖12.6亿美元，正式打响RSV疫苗之战。除了GSK与辉瑞外，这条赛道更有如Moderna、阿斯利康/赛诺菲等多个MNC玩家加入。与RSV疫苗相似，诺如病毒的预防型疫苗也是一片蓝海，截至目前，全球尚无对症治疗药物或预防类产品获批上市。

RSV、诺如等热门赛道，国内临床管线蓄势待发

据安丘发布，近期引起“山东74名中学生恶心、呕吐”的原因正是诺如病毒感染。这是一种在全球范围内引起全年龄段人群急性肠胃炎流行及暴发的主要病原体之一，具有高度传染性和快速传播能力，可导致儿童、老年人以及免疫异常人群转为慢性疾病或者死亡。无论是在发展中国家还是发达国家，均可出现暴发流行。

虽然诺如病毒疫苗的研发目前已经取得了诸多可观的进展，但该疫苗的研制仍然面临着巨大的挑战。NoVs变异较快,具备病毒遗传多样性，且其基因型间抗原差异大，与在人群中具备高度多态性的HBGAs（组织血型抗原）的结合方式也在随时变化。此外，目前诺如病毒的体外培养体系不够完善，并且存在动物来源困难、临床症状不明显以及研发费用高昂等问题。

RSV这个吸引众多MNC竞相角逐的赛道，更是一个花了近70年才攻克的研发难题。作为婴幼儿和老年人下呼吸道感染的主要病原体之一，RSV疫苗须诱导针对多个中和位点的高效价抗体，并将诱导突变毒株的可能性降至*，*预防效果是否需要同时诱导血清lgG、黏膜lgA和细胞免疫，目前尚不明确，这也是该领域研发推进较慢的难点之一。进入临床研究阶段后，安全性和免疫原性是RSV疫苗面临的主要挑战。另外，各地区流行季的预测和特殊人群如老年人和婴幼儿的招募大大增加了临床开发的难度。

除GSK与辉瑞已上市的RSV疫苗外，在研管线中，目前进展较快的是来自Moderna的mRNA疫苗，现已向多国递交上市申请；另一方面，以Sanofi SP0125管线为首的婴幼儿疫苗也在持续探索中。RSV的被动免疫方面，目前FDA已批准Medlmmune的人源化lgG1K单抗Synagis，以及和Astra Zeneca与Sanofi联合开发的Nirsevimab单抗Beyfortus上市。

据不完全统计，截至目前，全球在研RSV预防管线已有近70种。尽管我国在预防RSV感染方面暂时没有获批上市的疫苗、抗体产品，但国内布局者也众多，进展较快的有泰诺麦博、艾棣维欣等，目前已进入临床中后期。同时艾美疫苗、石药集团、智飞生物、嘉晨西海、百克生物、蓝鹊生物/沃森生物、三叶草等企业也在奋力追赶。

相比之下，我国针对诺如疫苗的研发是走在世界前列的。今年7月，中国生物宣布，由国药集团中国生物所属中国生物研究院和兰州生物制品研究所联合研制的重组诺如病毒双价疫苗的III期临床试验已经完成了首批受试者的入组接种，这标志着全球*诺如病毒疫苗可能花落我国。此外，智飞生物的四价重组诺如病毒疫苗毕赤酵母也正在进行II期临床试验，康华生物研发的六价诺如病毒疫苗也启动了境外Ⅰ期临床试验。

RSV疫苗、诺如病毒疫苗这类创新疫苗在早期研发、临床前研究和临床试验阶段面临着不同的挑战，需要强调的是，基于季节性传染病的特殊性，大样本保护效力临床试验只能在流行季、流行区域内开展，中心选择稍有不慎就会面临失败或延期的风险。正是因为这种临床试验的特殊性，其临床试验涉及的人力物力成本也会更高。

因此，与药物研发不同，预防类制品在临床研究中要“啃”的*块骨头，通常不是患者招募，而是专业、全面、权威的流行病学研究。这类研究在调查方法、数据处理和专业性等方面都具有相当大的挑战，药企一般都会委托专业的疫苗临床试验CRO公司开展。

流行病学研究开展的方法论是什么？有哪些重难点需要特别注意？在此基础上临床试验又当如何开展？周期有多长？每个阶段的难点是什么？终点病例如何监测？处在RSV疫苗、诺如病毒疫苗等创新疫苗研发的关键时刻，带着对创新疫苗临床试验的种种疑问，动脉网有幸采访到国内疫苗临床试验CRO龙头企业北京思睦瑞科医药科技股份有限公司（以下简称思睦瑞科）。

据动脉网调查，目前中国生物、智飞生物、泰诺麦博等企业进入临床中后期的RSV、诺如管线均选择了同一家疫苗临床试验CRO公司——思睦瑞科。截至目前，思睦瑞科已经累计承接数百项疫苗I-IV期临床试验运营项目及临床数据管理和统计分析业务，所涉及的预防制品种类超过25个，包括新型冠状病毒疫苗、鼻喷流感疫苗、13价/15价肺炎结合疫苗、诺如病毒疫苗、肠道EV71病毒疫苗、RSV疫苗、HPV疫苗等在内的多项创新型疫苗以及RSV单抗等。

无流调，不临床

在疫苗的临床开发过程中，疫苗临床试验CRO公司要面对的是身处疾病流行区域的健康人群，也就是说，疫苗管线的临床试验首先要找的并不是患病人群，而是该疾病的发病地区、流行季、流行株、传播方式、易感人群等流行病学数据。对应的承接单位也不是大型医院或专业临床试验机构，而是由各省疾控中心承接后下辖市、县疾控中心负责实施。据思睦瑞科介绍，目前我国共有20个省200多个试验现场能够开展疫苗临床试验，基本覆盖南北方地区的主要区域。

而聚焦到如RSV、诺如病毒这样的创新型预防制品的研究，研究设计和实施将会面临较大挑战，程序复杂、安全性不明确、不良反应突出、有效性依据不足等都会成为管线失败的原因。同时，其疫苗开发的难度还在于二者均未有明确的血清学替代终点，其有效性必须通过大样本保护效力试验来进行验证。在此情况下，临床试验方案设计不仅是实施GCP的重要环节，还是进行研究、监查、稽查的重要依据，更是对疫苗进行有效性、安全性评价的重要保证。

据思睦瑞科介绍，为评价疫苗的有效性，方案的设计需考量流行病学和医学评价两个重点。流行病学明确接种人群、样本量、入组时间以及观察周期和入组的区域，医学评价涉及病例的访视、收集、检验和终点病例确认等。

“面对如此复杂的有效性评价指标，一份合格的临床试验方案需要能同时兼顾科学性、可执行性和研究成本，而做出这样一个方案则需要在前期开展充分的流行病学调查工作（流调）。”思睦瑞科医学总监林园强调。

“我国幅员辽阔，气候、人群生活习惯等都不相同，使得同一传染病在不同地区有着不同的流行季节和传播方式，其发病率和流行的基因型差异巨大。很多疫苗的保护效力试验到后期监测不到足够的目标病例，大多和前期的流行病学调查没做好有关。”林园补充。

什么样的流行病调查算是做好了的？

以针对RSV领域的流行病学调查为例，思睦瑞科董事长韦鹏翀介绍，在RSV预防制品临床开展的两年前，他们便在南北方多个省份对下呼吸道感染患儿采样，开展不同时间的横断面调查，结合文献分析后，确认了我国不同区域进入RSV流行的时间，据此制定了不同中心的临床入组计划。“此时中心启动并不局限于特定的时间和顺序，试验中心处于流行区域并能够在流行季开始前正好完成入组*，这和传统的药物试验中心选择是有很大不同的，也决定了注册研究的成败。”还需注意的是，既往在医院开展的多为治疗性药物的临床试验，大多以个体患者疗效为观察终点指标，而以评价预防性制品在人群保护效力为终点的临床试验在医院中较为少见，需要主要研究者、申办者或者CRO熟悉全国相关病毒流行病趋势以及提前建立主动和被动的疾病监测网络，这是一项庞大的系统工程。

此外，思睦瑞科借鉴既往完成的呼吸道病毒疫苗保护效力试验经验，正在进行成人RSV的流行病学调查积累，为临床试验设计及临床试验开展打下基础。

而对于诺如、轮状等腹泻类传染病来说，其发病率在各实验中心的差异巨大，“我们在同一省不同的试验中心进行调查，其腹泻发病率差别最高可以达到10倍以上”，韦鹏翀说。幸运的是，尽管各省市同种病毒内的流行株占比略有差异，但各细菌或病毒在腹泻类疾病中的占比相对固定。在选择诺如、轮状类疫苗的试验中心时，“一般至少要调查几十甚至上百个试验中心才能做出最终决定。”

“评价一个腹泻临床试验是否做得好，要去比较同类临床试验之间收集腹泻疑似病例占总观察人数的比例，病例监测失败的临床试验通常是流行病学调查或者管理方面出现问题。”韦鹏翀指出。对于传染病预防型疫苗来说，多中心临床试验是必要条件，“不仅能够观察到尽可能多的基因型，在保护力方面，各个地区还可按照较低的比例接种疫苗，防止产生免疫屏障。”

这么来看，参与临床试验的疫苗CRO需要有足够的能力去面对大样本、多中心的状况，要在尽可能多的流行疾病数据中筛选出尽可能多的适合开展临床试验的中心。这一点，工程量巨大，如果没有足够的人员规模、专业能力和经验加成，无疑是难以完成的。

重临床管理，出临床成果

据思睦瑞科介绍，一款新研发的疫苗从获得临床试验批件到Ⅲ期临床试验结束申报上市，所需时间通常在6至8年，其中I至Ⅲ期临床试验平均每期的时间在2年左右。因此，对于CRO而言，完成临床试验设计通常只是*步，在整个临床试验过程中还需要长期管理和持续完善。

“尤其是像RSV疫苗和诺如病毒疫苗这类创新疫苗，在我国甚至全球都属于前沿疫苗，其病例诊断、病例监测、样本检测方法都更需要在长期的管理过程中不断完善才能达到‘*解’，得到客观科学的临床试验评价成果。”韦鹏翀强调。

他还提到几个细节，首先要高频率验证各项试验操作的SOP，以确定是否能够达到试验设计的预期效果，药企、CRO医学团队、外聘医学专家团队和研究者需要根据具体情况及时进行调整。“特别是创新疫苗在国内首次开展临床试验，要结合国内最新的临床实践和指导原则，切忌照搬过往经验或境外临床的操作。一般来说，当一个产品在国内首次临床完成时，已经与最初设定的操作步骤和思路大不相同了，照搬旧方案不可取。”韦鹏翀说。

有鉴于流行病学的各类特征，在病例诊断方面须符合国内疾病诊疗的规律，韦鹏翀解释到，“由于用药习惯和医疗场景不相同，我们在评价疾病严重程度或收集样本时特别要注意与境外临床试验的标准有所区分。”同时还建议在Ⅲ期临床试验开展前利用流行病学调查采样，完成样本检验的方法学验证。

此外，在预防型疫苗的临床试验中，终点病例的收集是关键要素，韦鹏翀指出，能随访到更多疑似病例才能增加终点病例。受限于保护效力试验中大样本、多中心、长时间的特点，研究者需要对接种疫苗的受试者进行长期随访，“人员的流动可能会造成受试者依从性下降，所以研究者和CRO项目管理人员的稳定性极其重要。CRO和申办方团队要协力对病例收集过程进行监督管理，不仅是评估合作伙伴，还要对基层卫生院及以上各级研究者定期培训，一旦发现数据异常要及时解决问题。”韦鹏翀说。

目前，以思睦瑞科为代表的疫苗CRO已经在RSV、诺如病毒这类全新的疫苗赛道上取得一定的成绩，但由于行业发展时间不长，且创新疫苗的研发面临许多未知因素，要想“加速”研发进展，除了申办药企之外，CRO、研究者们更要形成合力，以强烈的“主人翁精神”推动临床研发进展。相信在各方共同参与努力下，我国疫苗领域的临床试验设计和实施水平将不断提高，加速疫苗的国产替代进程。